Mecanismo de ação dos hormônios da tireóide

Obs.: A chegada do hormônio tireoideano até o núcleo é igual a que ocorre com hormônios esteróides.

           Os hormônios, juntamente com os neurotransmissores, são responsáveis pela coordenação e integração das vias metabólicas de mamíferos. Para que os tecidos e órgãos desempenhem uma função determinada é necessário que haja um padrão de metabolismo específico, situação propiciada pela ação desses mensageiros químicos.

            Existem três classes de hormônios, os peptídios, os esteróides e os amina, sendo que os tireoideanos, T3 e T4, se enquadram na categoria amina, compostos de pequeno peso molecular derivados do aminoácido tirosina.

            Como os hormônios tireoideanos regulam a expressão gênica, sua atuação ocorre lentamente, promovendo respostas máximas nos tecidos-alvo depois de horas, às vezes dias. Esses hormônios são lipossolúveis  e, portanto, passam através da membrana plasmática das suas células-alvo e seguem ligados a receptores citoplasmáticos, com os quais possuem baixa afinidade, que mantêm os hormônios próximos ao seu sítio de ação, para o núcleo onde se encontram seus receptores, proteínas específicas que se ligam a T3 e T4 com alta afinidade, sendo que o próprio complexo hormônio-receptor altera a expressão gênica. T3 apresenta maior afinidade aos receptores que T4, e, deste modo, T3 mostra uma maior capacidade de induzir a resposta biológica.

            A função geral de T3 e T4 é aumentar o consumo de oxigênio, via fosforilação oxidativa, como tambem a utilização de ATP, pois aumentam o número de bombas Atpases Na⁺ / K⁺, presentes em quase todas as células. Eles agem no núcleo aumentando a transcrição de genes em sítios específicos e, consequentemente, elevando a síntese proteica. Portanto, esses hormônios elevam a taxa do metabolismo basal do organismo.

            Taxa do metabolismo basal é a medida da taxa de consumo de oxigênio por um homem em repouso completo e em doze horas de jejum. Sua dosagem é útil no diagnóstico de algumas doenças da tireóide, pois permite perceber seu mau funcionamento. A quantidade de iodo ligado a proteínas no sangue também permite realizar essa análise.

Por Helouise Bitencourte

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Referências Bibliográficas:

Harper: Bioquímica; Murray, R. K.; Granner, D. K.; Mayes, P. A.; Rodwell, V. W.; Sétima Edição; São Paulo, Atheneu, 1994.

Princípios de Bioquímica; Lehninger; Nelson, David L.; Cox, Michael M.; Quinta Edição; Artmed, 2011.

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Biossíntese de T3 e T4

           

            A tireoglobulina é uma glicoproteína iodada grande, composta de 115 resíduos de tirosina, sítios potenciais para a adição de iodo, sendo precussora de T3 e T4. Tirosina é um aminoácido polar sem carga produzido pelo homem a partir da hidroxilação de fenilalanina, outro aminoácido essencial, que não pode ser produzido pelo homem e é adquirido por meio da dieta. A maior parte do iodo dessa molécula se encontra ligada a precussores inativos, monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT), e a menor parte ligada a resíduos de iodotironina, T3 e T4.

            Na região basal da célula da tireóide a tireoglobulina é sintetizada, sendo amarzenada no colóide extracelular, região central da glândula. Durante a hidrólise dessa substância, ela adentra a célula novamente por meio de pinocitose. Nessa via endocítica, a vesícula funde-se ao lisossomo e a tireoglobulina é hidrolisada por proteases, liberando aminoácidos, iodotironinas, MIT e DIT. As iodotironinas são liberadas da porção basal da célula, caindo na corrente sanguínea, e a MIT e a DIT sofrem ação da enzima NADPH dependente deiodinase, tendo seu iodo removido. Esse iodo servirá de reserva à tireoide.

            A glândula tireóide é capaz de concentrar iodeto (I ^-) contra um gradiente eletroquímico, situação que envolve gasto de energia e dependência da bomba de sódio e potássio, por meio da ação da bomba tireoidiana de I^-. O iodeto tambem entra na célula por meio de difusão passiva. Após a entrada na célula, o iodeto é oxidado pela tiroperoxidase, que requer peróxido de hidrogênio, água oxigenada, como agente oxidante.

            A oxidação do iodeto é inibida por várias substâncias, e por este motivo o iodeto oxidado logo é incorporado em MIT e DIT, reação denominada organificação ou iodação. Vale ressaltar que a tirosina livre pode ser iodada, mas não será reconhecida pelo RNA transportador e, consequentemente, não fará parte de proteínas. Duas moléculas de DIT se ligam para formar T4 e uma molécula de MIT e uma de DIT se ligam para formar T3, durante a hidrólise de tireoglobulina, que é inibida por iodeto e estimulada por TSH.

            O hormônio tireóide estimulante (TSH) é uma glicoproteína que para realizar sua função liga-se a seu receptor na membrana plasmática  e ativa a adenil ciclase (AMP_c), segundo mensageiro da ação hormonal que depende estimulação hormonal contínua, pois sua tividade cessa na ausência do TSH, no caso. Os efeitos do TSH sobre o funcinamento da tireóide ocorrem em minutos e incluem, a aceleração de todas as etapas da biossíntese de T3 e T4.

Por Helouise Bitencourte

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Referências Bibliográficas:

Harper: Bioquímica; Murray, R. K.; Granner, D. K.; Mayes, P. A.; Rodwell, V. W.; Sétima Edição; São Paulo, Atheneu, 1994.

Bioquímica Básica; Torres, Bayardo Baptista; Marzzoco, Anita; Segunda Edição; Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1999. https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEiHJJCV4RGCTDPcauBvychETEsCO873pRvP8RGpWqZlQmq36u-Dqy86E6v8TLl7qq_H5Dsdv-A4-noFa03IcAJsjODuR_XKia6yWNmaDCCBaOQ7C0fGDvU3ECSHPf2g71bWN0G7w6IZWJ4/s400/Imagem2.png

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Ação anti-inflamatória dos glucocorticóides II

No último post, explicamos o que é uma reação inflamatória, as principais ações do sistema imune nesse processo e a síntese de intermediários  relacionados ao desencadeamento de inflamações, os eicosanóides. Agora partimos para a explicação de como os glucorticóides ou fármacos com propriedades químicas que mimetizam glucorticóides atuam nessa resposta inflamatória.

Primeiramente cabe lembrar que os glucocorticóides são amplamente impregados no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, como a asma, a artrite reumatóide e doenças autoimunes em geral (como lúpus e retocolite). Todas essas doenças estão diretamente associadas a uma alta expressão de genes que decodificam agentes inflamatórios. Sendo assim, a primeira ação desses medicamentos está relacionada, justamente, a uma mudança na expressividade gênica.

Essa mudança pode ocorrer de forma direta ou indireta. Os glucorticóides se ligam a receptores presentes na membrana plasmática de células alvo (GR-glucocorticoids receptors) e esses então se translocam para o núcleo e se ligam a GREs (glucocorticoid response elements), que por sua vez aumentam a transcrição de genes relacionados a elementos anti-inflamatórios, como as interleucinas 1 e 10, a lipocortina 1( que retarda a ativação da fosfolipase A2, responsável pela liberação de ácido aracdônico, o precurssor de eicosanóides), entre outros.

O efeito indireto está relacionado a uma redução da transcrição de genes relacionados a múltiplos elementos que causam inflamação. Receptores de glucocorticóides ativos interagem com  regiões promotoras (fator-kB  e activador protein 1)  que regulam a expressão de genes responsáveis por produzir uma resposta inflamatória, inibindo esses promotores. Assim sendo, há um supressão da transcrição de elementos inflamatórios, como citocinas, enzimas(entre elas a COX, que produz eicosanóides) e outros elementos.

Outro ponto de ação dos glucorticóides é a acetilação de histonas que envolvem o material genetico. A acetilação dessas proteínas gera um desenrolamento da molécula de DNA, permitindo a transcrição. Os glucorticóides atuam estimulando a desacetilação de regiões específicas, impedindo assim, que essas regiões se desenrolem e sejam transcritas.

Além de inibir a transcrição da COX, os corticóides também atuam impedindo a tradução do RNAm da COX. Isso ocorre porque esses medicamentos encurtam a cauda poli-A desse RNAm, reduzindo a sua vida útil no citoplasma.

Por Daniela Frank de Albuquerque

Bibliografia:

Wilson and Gisvold's textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry- eleventh edition- Block, John H.; Beale, John M.- chapter 23 pages 803 to 806

Anti-inflammatory actions of glucocorticoids:molecular mechanisms, Peter J. Barnes - Department of Thoracic Medicine, National Heart and Lung Institute, Imperial College, Dovehouse St,  London

http://hopes.stanford.edu/n3611/drugs-suplemments-treatments/disease-mechanisms-and-drugs-target-them/inflammation/glucocorticoids.com

Newton, et al. "Repression of Cyclooxygenase-2 and Prostaglandin E2 Release by Dexamethasone Occurs by Transcriptional and Post-transcriptional Mechanisms Inolving Loss of Polyadenylated mRNA." Journal of Biological Chemistry. 1998; 273(48): 32312-32321.

Ação anti-inflamatória dos glicocorticóides I

Como foi sitado no post introdutório sobre glucocorticóides, uma das características mais fantásticas e úteis desses compostos é a sua capacidade de reprimir respostas inflamatórias e alérgicas de forma geral. Mas como, bioquimicamente falando, isso é feito?

Para responder a essa pergunta vamos explicar, primeiro, o que caracteriza uma resposta inflamatória.Uma resposta inflamatória caracteriza-se pelo conjunto de ações do organismo quando este visa responder imunologicamente a um agente externo. Essa resposta inclui uma série de mecanismos, dentre eles a ação de células fagocitárias profissionais(como os macrófagos, que fagocitam o agente invasor e apresentam suas proteinnas a outras células do sistema imune -principalmente linfócitos -ativando-as), a interação com receptores do complemento e liberação de citocinas(como as interleucinas, TNF-alfa, interferon gama, histamina, …), que “alertam”  o organismo para a presença de agentes invasores, entre outros.

Poupando um pouco a parte de imunologia, um dos principais mediadores dessa resposta inflamatória, ajudando a mantê-la e dispersá-la pelo organismo são compostos lipídicos do grupo dos eicosanóides, sobretudo as prostaglandinas(PG), os leucotrienos(LKT) e as tromboxinas(TX).

O nome eicosanóides vem do prefixo grego “eiko”que significa vinte, isto é, os eicosanóides são derivados de ácidos graxos com 20 carbonos. Esses compostos são todos sintetizados a partir do ácido aracdônico, um ômega seis presente na membrana plasmática e liberado por ação da enzima fosfolipase A2, quando o tecido é danificado, exposto a toxinas ou a estímulo hormonal.

O ácido aracdônico é então oxigenado por duas vias preferenciais: a via da ciclooxigenase e a via da lipoxigenase.

Na via da ciclooxigenase há uma adição de duas moléculas de oxigênio ao ácido aracdônico, seguido por rearranjos da molécula enzimaticamente controlados produzindo um grupo de eicosanoides oxigenados com múltiplas funções (PGD₂, PGE₁, PGE₂, entre outros). A primeira enzima nesse processo é  a PGH sintase ( ou COX), que atua catalisando a adição do oxigênio(para formar a PGG₂- um endoperóxido bicíclico) e a posterior redução do hidroperóxido do carbono 15 da PGG₂, transformando-a em PGH₂- um álcool.Essa prostaglandina H₂, por sua vez, serve de substrato para enzimas específicas que atuam produzindo TXA₂(tromboxina A₂),  PGI₂(prostaglandina I₂), entre outros.

A via da lipoxigenase produz um a gama de peróxidos lipídicos não cíclicos( ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos, HPETEs) e álcools derivados destes(ácidos hidroxieicosatetraenóicos HETEs), que são posteriormente convertidos em vários leucotrienos. Apesar da ação específica de cada um desses compostos não ser plenamente conhecida, acredita-se que estejam relacionados a recrutação de células para o local de inflamação.Além disso,  sabe-se que os leucotrienos, derivados desse processo, são broncoconstrictores de longa ação. Muitos remédios para asma  e que reduzem reações alérgicas involvendo choque anafilático atuam inibindo a síntese de leucotrienos.

Os glucocorticóides e os anti-inflamatórios a base de ácido acetilsalicílico (aspirina) atuam de diferentes formas sobre essas vias, inibindo ou reprimindo o processo inflamatório. Explicaremos como isso ocorre em maiores detalhes nos próximos posts. Continuem acompanhando nosso blog...

Por Daniela Frank de Albuquerque

Bibliografia:

Wilson and Gisvold's textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry- Block, John H.; Beale, John M.- eleventh edition- chapter 24- pages 818 to 823.

Prostaglandins and Leukotrienes: Advances in eicosanoid biology

Colin D. Funk, et al

Porque corticosteróides engordam?

Existem muitas doenças das quais o tratamento utiliza as propriedades antiinflamatórias, imunossupressoras e antianafilaxias (antialérgicas) dos glicocorticóides. Esses tratamentos utlizam fármacos que podem ser naturais, sintéticos ou possuir afinidade com receptores dos glicocorticódes naturais e não serem necessariamente serem à base deles. 

Devido à essa grande aplicabilidade e diversidade de fármacos muitas pessoas já tiveram contato com eles seja diretamente– fazendo uso – ou indiretamente – conhecendo alguém que faz ou já fez uso. Algo que todos ouvem falar é do efeito colateral desses medicamentos caracterizado pelo ganho de peso. Mas porque desse efeito colateral que assombra todos que tentam se manter no padrão de beleza social?

Cortisol

O corpo humano é regulado por processos metabólicos harmoniosos e a produção de cortisol e sua regulação é feita pelo eixo hipotálamo-hipófese-adrenal.  A utilização de medicamentos que contenham corticóides interfere nesse eixo regulador e consequentemente na produção de cortisol pelo organismo. O comprometimento desse controle está ligado ao tempo de tratamento e à concentração de corticóides nos medicamentos, por isso o uso desses fármacos é uma questão delicada que deve ser discutida com especialistas e muitas vezes feito apenas em última alternativa.

Pois bem, esse descontrole gera alterações metabólicas decorrentes da natureza da ação desses fármacos. Quando o descontrole se dá  principalmente na regulação de mineralocorticóides ocorrem edemas  (inchaços ) pelo acúmulo de líquido no espaço intersticial (entre as células) uma vez que esses hormônios controlam o equilíbrio eletrolítico retendo água e eletrólitos. Portanto o que se  observa é uma retenção de líquido e não um acúmulo de gordura propriamente dito . 

edema

Os medicamentos que engordam de fato são aqueles que geram alterações no metabolismo de glicocorticóides. Uma característica fundamental desses hormônios é a manutenção das taxas normais de glicose pela gluconeogênese degradando, para isso, principalmente proteínas. O cortisol inibe a síntese e induz a degradação proteica, por esses motivos níveis elevados de  glicocorticódes por um longo período de tempo acabam com as reservas proteicas do organismo. Quando uma pessoa faz uso de grandes quantidades dessas hormonas sua gluconeogênese é estimulada, seu índice glicêmico sobe e a concentração de insulina sanguínea também. A grande concentração de insulina estimula a lipogênese (produção de gordura), devido à propriedade da insulina de regular a enzima piruvato desidrogenase que controla a síntese de acetil-CoA e malonil-CoA, sendo o último substrato da síntese de gordura. Quanto mais insulina, mais malonil-CoA e consequentemente maior a produção e o armazenamento de gordura.  

Malonil-CoA

Por: Nícolas Nogueira

Bibliografia:

http://www.fnquimica.com/t156-molecula-de-cortisol

http://www.abcdasaude.com.br/artigo.php?169

http://www.news-medical.net/health/Lipogenesis-Control-and-Regulation-(Portuguese).aspx

http://www.heldermauad.com/graduacao/PDF%20FARMACO/GLICOCORTICOIDES_2007.pdf

Momento relax

Após um post desses, só mesmo parando um pouquinho para relaxar... E qual a melhor forma de fazer isso? Assistindo vídeos de gente MUUUITO estressada, é claro.
Divirtam-se =)

Glucocorticóides e stress

Entende-se por stress como sendo o conjunto de mudanças metabólicas que permitem ao corpo adaptar-se a situações de perigo, fuga, ou  até mesmo a escassez de certos recursos, como a de falta de água ou perda de sangue. Os glicocorticóides têm relação direta com essa resposta do organismo quando submetido a fatores de stress. No entanto, o mecanismo de ação desses hormônios não é sempre o mesmo, havendo uma certa controvérsia quanto a seu exato papel na resposta ao stess.

Segundo essa perspectiva, os glucocorticóides podem ter ação permissiva, estimulante ou inibidora. Diz-se que a ação é permissiva quando taxas basais de glucocorticóides facilitam a ação da primeira linha de hormônios que respondem a fatores de stress, como as catecolaminas(epinefrina, noraepinefrina, entre outras).A ação é estimulante quando as taxas de glucocorticóides após exposição ao fator de stress levam a um aumento na ação desses mesmos hormônios de primeira linha. Já a ação inibitória caracteriza-se pelo fato de a taxa de glicocorticóides após exposição ao fator de stress inibir o mecanismo de stress, ajudando na recuperação da homeostase do organismo após o evento estressante.

Em termos metabólicos gerais, o stress gera um aumento rápido nos níveis de glucose sanguínea, por meio da mobilização de reservas de glicogênio e do crecimento da resistência à insulina, disponibilizando, assim, mais glucose para a musculatura esquelética e sistema nervoso. Os glicocorticóides atuam aumentando o apetite, estimulando a gluconeogênese e posteriormente a glucogenólise, reduzindo a captação de glucose por tecidos e aumentando a metabolização de lipídeos e aminoácidos como fontes de energia. Os glicocorticóides atuam, portanto, paralelamente a epinefrina e ao glucagon, permitindo a ampliando seus efeitos no mecanismo do stress.

Outro exemplo já bem conhecido da atuação dos glucocorticóides é mecanismo de resposta do sistema cardiovascular ao stress. Uma rápida resposta cardíaca é essencial na sobrevivência a situações de stress. Em presença de catecolaminas, há um aumento da frequência cardíaca, da pressão arterial, bem como um direcionamento de sangue para a musculatura esquelética.Os glucorticóides tem atuação permissiva nesse sistema. Acredita-se que concentracões basais de glucocorticóides sejam essenciais para induzir a ação da enzima fenilalanina-N-metiltransferase, agente limitante na síntese de epinefrina. Além disso, os glucocorticóides impedem a retirada das catecolaminas de junções neuromusculares, prolongando o seu efeito. Esses hormônios também aumentam a afinidade de receptores beta-adrenérgicos de células da musculatura lisa das artérias, aumentando a sensibilidade dos vasos às catecolaminas.

Já em situações de hemorragia, o efeito é oposto, isto é, inibitório. A ação do organismo quando submetido a um stress hemorrágico é reduzir a eliminação de água e a perda de sangue, por meio da secreção de renina e vasopressina. Os glucocorticoides atuam impedindo a liberação de vasopressina e aumentando secreção e eficácia do hormônio natriurético atrial, o que aumenta a excreção de água e reduz a vasoconstricção.

Dá para perceber que os glucorticóides tem grande relevância no entendimento da regulação do stress, uma vez que não só ajudam como também amplificam a resposta do organismo ao stress e participam  ainda do retorno do corpo a sua condição normal após o evento estressante. 

Por Daniela Frank de Albuquerque

Bibliografia:

How do glucocorticoids influence stress responses?Integrating permissive, suppressive, stimulatory and preparatory actions  by Robert M. Sapolsky, L. Michael Romero and Allan U. Munck

Department of Biological Sciences (R.M.S), Stanford University, Stanford, California 94305;

Department of Biology (L.M.R), Tufts University, Medford, Massachusetts 02155;

Department of Physiology (A.U.M) , Dartmouth Medical School, Lebanon, New Hampshire 03756