ACTH, ANGIOTENSINAS e outros reguladores corticotróficos.

O sistema hipotálamo-hipófese corresponde a uma pequena área do SNC(sistema nervoso central) responsável pela regulação de toda resposta endócrina, e consequentemente de corticosteróides. Esse sistema regula a produção de cortisol pela secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ou simplismente corticotropina.

O ACTH é um hormômio de origem proteica sintetizado pelo lobo anterior da glândula pituitária (hipófese) , tem como precursor a molécula de propiomelanocortina e regula a produção e secreção de cortisol nas zonas reticular e fasciculada do cótex das glândulas adrenais. Uma curiosidade sobre esse hormônio é que ele possui 39 aminoácidos, a cadeia dos primeiros 24 aminoácidos é responsável pelo controle da função do córtex da glândula adrenal, e seus primeiros 13 aminoácidos são idênticos aos do hormônio melano-estimulante(MSH); por essa razão a corticotropina estimula também a produção de melanócitos.

ACTH

MSH

A liberação do ACTH é mediada pelo hormônio liberador de corticotropina(CRH) produzido pelo hipotálamo. Portanto estímulos exógenos como estresse e ansiedade ou endógenos como uma inflamação promovem a secreção de CRH pelo hipotálamo, o qual estimula a liberação de ACTH pela pituitária, e esse segue na corrente sanguínea até as supra-renais.

Ao chegar nas supra-renais o ACTH liga-se aos seus receptores de membrana, essa ligação ativa uma enzima intracelular, a adenilciclase, que converte parte do ATP presente na célula em adenosina monofosfato cíclica(AMPc), a qual funciona como segundo mensageiro da resposta hormonal provocando todas as respostas necessárias para a produção e liberação de corticosteróides.

AMPc

O aumento da concentração de cortisona sanguínea gera um feedback negativo no sistema hipotálamo-hipófese, o que cessa o estímulo de liberação de CRH.

A regulação do mineralocorticóide aldosterona segue outro mecanismo. Uma a dimunuição da pressão sanguínea (hipotensão) estimula nos rins a liberação de uma enzima denominada renina. A renina na corrente sanguínea provoca a transformação da enzima angiotensinogênio (inativa) em angiotensina I. A angiotensina I é transformada em angiotensina II por convertases, a qual migra para as glândulas adrenais e nessas glândulas ligam-se a receptores específicos. Esse complexo receptor enzima ativa as proteínas quinases C (PKC), as quais necessitam de íons Ca²+; o aumento da concentração de cálcio ativa as enzimas colesterol desmolase que estimulam a produção de aldosterona.

O potássio é também um potente estimulante da secreção desse hormônio. Mudanças no potássio do plasma tão pequenas quanto 0,1 milimolar podem causar elevadas flutuações  nos níveis plasmáticos de aldosterona - de até 50 %. O potássio eleva a síntese de aldosterona pela despolarização da membrana plasmática de células da zona glomerulosa que sua alta concentração provoca, o que  abre um canal regulador de entrada do cálcio, como  resultado a concentração de cálcio intracelular (citoplasmático) aumenta.

Por: Nícolas Nogueira 

com contribuições de  Plínio Rodrigo Máximo Macêdo

Bibliografia

http://www.uff.br/WebQuest/downloads/HipotalHipofise.htm

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-282X2002000100020

http://www.scielo.br/pdf/abem/v46n6/a04v46n6.pdf

http://www.medicinapratica.com.br/tag/hormonio-liberador-de-corticotrofina-crh/

http://themedicalbiochemistrypage.org/steroid-hormones.html

Síntese de hormônios corticóides II

Como comentado no último post, a produção de pregnenolona a partir do colesterol pela desmolase é o primeiro passo na síntese de corticóides. Subsequentemente à ação da desmolase, a pregnenolona migra para o citosol, onde seu precessamento depende do tipo de célula ou tecido em que está sendo produzida.

 O córtex adrenal, principal responsável pela produção dos três tipos majoritários de hormônios esteróides – glicocorticóides, mirenalocorticóides e andrógenos - é composto por três principais regiões teciduais: a zona glomerulosa, a zona fasciculada e a zona reticular. Embora a rota para a síntese de pregnenolona seja a mesma nas distintas regiões do córtex, as zonas são histologica e enzimaticamente  diferentes, com o produto esteróide dependente das enzimas presentes nas células de cada região. Muitas das enzimas da síntese adrenal de hormônios esteróides são classificadas como pertencentes ao grupo das enzimas citocromo P450. Cada enzima desse grupo possui um nome padronizado, com a abreviação CYP. A colesterol-desmolase, por exemplo, é identificada como CYP11A1.

 Para o colesterol ser converitido em pregnenolona no córtex adrenal, ele precisa ser tansportado para a mitocôndria onde reside o CYP11A1. Esse transporte é mediado pela proteína regulatória aguda esteroideogênica (StAR). Esse processo de transporte é o passo limitante da esteroideogênese.

A imagem abaixo resume de forma detalhada as cadeias de reações que envolvem a formação dos hormônios esteróides, evidenciando a estrutura química dos intermediários de cada cadeia, além da localização das enzimas que fazem parte de cada reação.

A conversão da pregnenolona para progesterona requer a dupla atividade enzimática da enzima HSD3B2, também chamada de 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo 1: a 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase e a Δ^4,5-isomerase. A zona glomerulosa carece da enzima P450c17 que converte a pregnenolona e a progesterona em seus derivados hidroxilados. Assim, os caminhos para os glicocorticóides (deoxicortisol e cortisol) e os andrógenos [dihidroepiandrosternona (DHEA) e androstenediona] são bloqueados nessas células. As células da zona glomerulosa são as únicas no córtex adrenal que contém a enzima responsável pela conversão de corticosterona em aldosterona, o principal e mais eficiente mineralocorticóide. Essa enzima é a P450c18 (ou 18-α-hidroxilase ou ainda CYP11B2), também chamada de aldosterona sintase. 

 Células da zona fasciculada e da zona reticular carecem da aldosterona sintase, não podendo assim converter a corticosterona, também produzida nessas células, para a aldosterona. Dessa forma, esses tecidos só produzem o mais fraco mineralocorticóide. Entretanto, ambas as zonas contém a enzima mitocondrial P450c17 ausente na região glomerulosa, e assim produzem o principal glicocorticóide, o cortisol. Uma informação importante se refere à dupla função da P450c17, que também catalisa a produção de andrógenos, a dihidrioepiandosterona e a androstenediona. Assim, as células fasciculares e reticulares podem produzir corticóides e andrógenos adrenais, mas não a aldosterona. (Vale dizer que a primeira ação da enzima P450c17 é de 17α-hidroxilase, que converte pregnenolona em 17-hidroxi-pregnenolona, e a segunda é de 17,20-liase, que converte 17-hidroxi-pregnenolona em DHEA)

 Como dito anteriormente, a 450ssc é uma enzima mitocondrial, possuindo atividade apenas nessa organela. O seu produto, a pregnenolona, migra para o citosol, onde é transformada em andrógenos ou em 11-deoxicortisol e 11-deoxicorticosterona (veja a figura) por enzimas do retículo endoplasmático. Estes dois últimos compostos então retornam para a mitocôndria, onde as enzimas estão localizadas para conversões tecido-específicas para glicocorticóides ou mineralocorticóides, respectivamente.       

Por Plínio Rodrigo Máximo Macêdo

com contribuições de Daniela Frank de Albuquerque

Bibliografia

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Antagonistas do hormônio liberador da corticotrofina: atualização e perspectivas; Alejandro R. Ayala

 Hormônios Esteróides: Profa. Dra. Nereide Magalhães

Síntese de hormônios corticóides I

Como já explicitado, os corticóides e os demais hormônios esteróides são todos derivados do colesterol. Por esse motivo, todos possuem o mesmo núcleo esteróide ou núcleo pentanoperidrofenantreno de seu composto original, que consiste de quatro anéis carbônicos fundidos, sendo três com seis átomos de carbono e um com cinco, e também o mesmo sistema de numeração atômica do colesterol.

A conversão do C27 colesterol para os homônios esteróides C18-Androstanos, C19-Estranos e C21-Pregnanos (esta nomenclatura consiste do número de carbonos que formam cada classe de  homônios esteróides) está relacionada com a quebra irreverssível de um resíduo de 6 carbonos do colesterol, formando os compostos pregnenolona (C21) mais o isocaproaldeído. A Pregnenolona é o precussor molecular de todos os hormônios C18, C19 e C21 esteróides.

É importante lembrar que a síntese de esteróides é regulada por outros tipos de hormônios, sendo estes denominados de hormônios tróficos, com exceção da Aldosterona, cuja síntese é regulada pelos hormônios peptídios Angiotensinas II e III. Dessa forma, convém estabelecer que a particular classe de esteróide produzida por uma dada célula está relacionada principalmente a três fatores: seus complementos de receptores de hormônios, a resposta para a estimulação dos hormônios peptídios e seu complemento de enzimas geneticamente expresso. Os hormônios que regulam a síntese de cada esteróide são: hormônio luteinizante (LH), que regula a síntese de progesterona e testosterona; hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que regula o cortisol; hormônio folículo estimulante (FSH), que regula o estradiol e as já citadas angiotensinas II e III, que regulam a síntese da aldostenora.

   A primeira reação já citada para a síntese de esteróides tem por principal objetivo a produção da pregnenolona. A enzima que regula a clivagem do colesterol para a formação desse composto é a P450ssc, também chamada de 20, 22 – desmolase, porém mais conhecida como colesterol-desmolase, e é encontrada na mitocôndria de células produtoras de esteróis, sendo sua presença insignificante em outras células. No próximo post, explicaremos com maiores detalhes como se dá essa etapa da síntese de cada classe de hormônios do córtex da adrenal a partir da pregnenolona.

Por Plínio Rodrigo Máximo Macêdo

com contribuição de Daniela Frank de Albuquerque

Bibliografia

http://themedicalbiochemistrypage.org/steroid-hormones.html

Antagonistas do hormônio liberador da corticotrofina: atualização e perspectivas; Alejandro R. Ayala

Lehninger principles of biochemistry; Cox,Michael; Nelson, David;fith edition; W.H. Freeman and Company, NY 

Biossíntese do colesterol

O colesterol é um componente essencial das membranas plasmáticas,sendo  precursor de sais biliares, de vitamina D e de hormônios esteróides em geral: aldosterona, gicocorticóides, estrógenos, testosterona.

Apesar de parte do colesterol ser adquirada na dieta(exógena) a maior parte desse lipídeo é obtida por meio de uma via metabólica(síntese endógena- "de novo").Essa biossíntese ocorre primordialmente  no fígado(10%) e nos intestinos(15%).

Pelo fato de o colesterol ser precursor de todos os hormônios esteróides, trataremos primeiro a via metabólica de síntese do colesterol e posteriormente a via de produção de hormônios esteróides propriamente dita.

A via metabólica de produção do colesterol ocorre em parte na mitocôndria e em parte no retículo endoplasmático liso, por meio do agrupamentos sucessivos de subunidades de dois carbonos da molécula de acetilCoA.

Esse acetilCoA por sua vez é derivado da reação de oxidação do piruvato e de ácidos graxos na mitocôndria  ou pela oxidação e etanol no citoplasma (por meio da enzima acetilCoA sintetase)

Primeiramente, duas moléculas de acetilCoA são condensadas, por meio de uma reação reversa à reação tiolase, formando acetoacetilCoA. Esse acetoacetilCoA se junta a outra molecula de acetilCoA e forma HMGCoA(3-hidroxi-3metilglutaril-CoA). O HMGCoA é convertido em mevalonato pela HGMCoA redutase(no retículo endoplasmático), sendo necessários, para isso, dois mols de NADPH.

O mevalonato é então ativado por três fosforilações sucessivas, formando 5-pirofosfomevalonato. Esse  mevalonato ativo , por meio de uma descarboxilação ATP-dependente, gera  o IPP(isopentenil pirofosfato). O IPP é convertido em seu isômero o DMPP(dimetilalil pirofosfato). Uma molecula de IPP se condensa com uma de DMPP e gera GPP(geranil pirofosfato). O GPP se condensa então com outra molecula de IPP e produz farnesil pirofosfato(FPP). A enzima esqualeno sintetase, utilizando NADPH catalisa a condensação de duas moleculas de FPP, formando esqualeno. O esqualeno então passa por uma ciclização, também NADPH dependente, para produzir  lanosterol que só então dará origem ao colesterol.

 Os intermediários isoprenóides da biossíntese de colesterol, como o FPP, podem ser obtidos a partir de outras reações de síntese, como a do dolicol e a da coenzima Q(ubiquinona).

Por Daniela Frank de Albuquerque

Bibliografia

http://themedicalbiochemistrypage.org/cholesterol.html

Apresentação dos Mineralocorticóides

A glândula supra-renal é a responsável pela produção dos mineralocorticóides, mais precisamente, esses hormônios são produzidos na zona glomerulosa do córtex dessa glândula. Os mineralocorticóides, apesar do nome, não apresentam em sua estrutura nenhuma parte mineral, esses hormônios, na verdade, são sintetizados a partir de uma molécula de colesterol, ou seja, os mineralocorticóides têm origem lipídica.

Agora você deve estar se perguntando: “Então por que eles recebem esse nome?”. O nome a eles atribuído se deve a sua função. Os mineralocorticóides são hormônios que apresentam como função a regulação da concentração de eletrólitos no sangue, sendo sódio (Na) e potássio (K) os íons de maior importância nessa regulação. Por influenciar na concentração de sódio, a aldosterona (principal mineralocorticóide) também altera a reabsorção da água pelos rins. Dessa forma, esse hormônio tem um papel fundamental na homeostase eletrolítica, na regulação do volume de sangue no corpo e consequentemente na regulação da pressão arterial.

O aumento da concentração de aldosterona, além de elevar a concentração de sódio e abaixar a de potássio, pode também gerar hipocalemia – diminuição da concentração de cálcio – o que está vinculada a fraqueza muscular.

Diferentemente de outros hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais, a aldosterona tem como principais fatores reguladores de sua síntese o aumento da concentração de potássio no meio extracelular e o aumento da atividade do sistema renina-angiotensina.  Enquanto os outros hormônios têm sua síntese basicamente contralada por dois hormônios o Hormônio Liberador de Corticotrofina (CRH) e o Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH).

A abordagem superficial dos temas apresentados nesse post foi proposital, de forma que os próximos posts irão se aprofundar nos assuntos aqui tratados, além de levantarem temas ainda não citados, como as doenças relacionadas aos mineralocorticóides.

Referências Bibliográficas:

-http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302007000300004&script=sci_arttext (acessado em 24-05-2011 as 20h).

-http://www.medicinapratica.com.br/2009/10/09/saude-medicina-pratica/adrenal-como-e-produzido-os-hormonios/ (acessado em 24-05-2011 as 20h).

-http://www.sistemanervoso.com/pagina.php?secao=5&materia_id=73&materiaver=1 (acessado em 24-05-2011 as 20h).

- http://www.porcicultura.com/uploads/TBL_IMGS_2261_1_47.jpg  (acessado em 24-05-2011 as 20h).

Por Bruno Carvalho Fonseca.

Glicocorticóides:uma classe de moléculas, múltiplas funções

A palavra glicocorticóide vem da junção entre glucose, córtex e esteróide. Assim sendo, os glicocorticóides são hormônios esteróides, produzidos no córtex das glândulas adrenais e que têm, entre muitas outras funções, um papel importante no metabolismo da glucose.

Esses hormônios essenciais à vida atuam no controle do sistema imunológico, têm ação anti-inflamatória, mantêm os níveis de glucose no sangue constantes,  mobilizam  o tecido adiposo e  proteinas, ajudam no  desenvolvimento fetal e regulam  o chamado “relógio biológico”.

A regulação das taxas de glucose foi a primeira função dos glicocorticóides a ser descoberta. O cortisol estimula a gluconeogênese no fígado, movimentando, para isso, substratos de origem não- sacarídica, como amioácidos e glicerol. Além disso, o cortisol reduz a absorção de glucose  pelos músculos e tecido adiposo,  aumentando a disponibilidade de glucose sanguínea e estimulando a metabolização de estoques de gordura.

Outra função metabólica bastante conhecida do cortisol é a sua atuação no despertar do organismo, estando essa função associada ao ciclo cicardiano. O sinal químico para o despertar e para o início das atividades corporais é dado por um pico na taxa de cortisol do sangue, por exemplo.

A ação imunossupressora e anti-inflamtória dos glicocorticóides   é talvez a mais explorada de todas as extraordinárias atribuições desses hormônios. O tratamento de diversas alergias, asma, doenças autoimunes e até mesmo de alguns mecanismos anormais desenvolvidos por células cancerosas pode ser feito  por meio de medicamnetos que são, em sua essência, glicorticóides.

 Esses hormônios têm atuação relevante no desenvolvimento e maturação pulmonar do feto, produzindo surfactantes essenciais ao funcionamento extrauterino dos pulmões e no desenvolvimento do cérebro, sendo importante  também na modelação de dendritos e axônios. O cortisol atua também no mecanismo de stress do organismo humano e tem relação com o processo cognitivo.  

                                                                                                                                                       

Por Daniela Frank de Albuquerque




Bibliografia
www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/adrenal/gluco.html

http://medterms.com/script/main/art.asp?articleke=3609

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6368214

www.jci.org/articles/view/41192

Glândula Tireóide e seus Hormônios - uma Introdução

    A glândula tireóide, a maior glândula do sistema endócrino, secreta os hormônios triiodotironina (T3) , tetraiodotironina (T4) e calcitonina e situa-se na região anterior do pescoço, na frente  da traquéia. Durante o desenvolvimento embrionário, essa glândula se desenvolve a partir da faringe fetal, formando dois lobos, direito e esquerdo, unidos por uma estrutura chamada istmo da glândula tireóide.
    A sua unidade funcional é um folículo constituído de células epiteliais que envolve um espaço colóide na região central da glândula. Nas células epiteliais existe uma alta concentração de iodeto que, juntamente com a tirosina, formará os hormônios da tireóide. Esses hormônios são armazenados no espaço colóide e ligados a proteínas denominadas tireoglobulinas e chegam aos seus órgãos-alvo por meio da corrente sanguínea.
    A importância desses mensageiros químicos, os hormônios, é encontrada em seu papel na regulação do metabolismo geral e da expressão gênica, no desenvolvimento e na diferenciação dos tecidos.
                                    
  Por Helouise Bitencourte.
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Referências Bibliográficas
Anatomia Orientada para a Clínica; Moore, Keith L.; Dalley, Arthur F.; Agur, Anne M. R.; Sexta Edição; Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2011.
Exame Clínico; Epstein, Owen; Perkin, G. David; Bono, David P. de; Cookson, John; Segunda Edição; Porto Alegre, Artmed, 1999.
Harper: Bioquímica; Murray, R. K.; Granner, D. K.; Mayes, P. A.; Rodwell, V. W.; Sétima Edição; São Paulo, Atheneu, 1994.
Princípios de Bioquímica; Lehninger; Nelson, David L.; Cox, Michael M.; Quinta Edição; Artmed, 2011.
http://www.zakzuk.com.br/wp-content/uploads/2011/02/tireoide.jpg
 

Proposta Corticóide

Dos diversos componentes do metabolismo biológico corporal as glândulas supra- renais, localizadas logo acima dos rins, desempenham papel fundamental: o da produção de corticóide.

Corticóide é um hormônio esteróide – solúvel em gordura, estruturado em quatro anéis não aromáticos e derivado de molécula de colesterol – cuja produção é regulamentada pelo hipotálamo e glândula pituitária (hormônios CRH E ACTH respectivamente) e que apresenta função reguladora no metabolismo ósseo, de açúcar, proteínas, sais minerais e gorduras; além de apresentar ação medicamentosa anti-inflamatoria e influenciar também na estimulação cerebral.

Os corticóides são divididos em glicocorticóides e em mineralocorticóides; dependendo de suas células alvo, receptores e efeitos no organismo. No primeiro grupo o cortisol é exemplo mais importante: não só possui funções homeostáticas importantíssimas como as cardiovasculares, imunológicas e de recuperação de organismo estressado; mas também por sua característica antiinflamatória e imunossupressora muito utilizada no tratamento de doenças auto-imunes, como por exemplo a esclerose múltipla. No segundo grupo a aldesterona é o exemplo mais importante, atuando na formação de gradiente osmótico pela reabsorção de sódio.

Sabendo de sua importância biológica e econômica, nosso grupo procura trabalhar os corticóides desde sua ação no organismo até sua síntese com fins mercadológicos; perpassando os tratamentos que utilizam medicamentos à base de corticóides, a razão pela qual a cortisona “engorda”, a necessidade do período de desmame desse hormônio, a correlação entre aldosterona e pressão sanguínea, os efeitos colaterais do uso e sua relação com o ritmo circadiano.