domingo, 10 de julho de 2011

Fatores que influenciam na sensibilidade aos Glicocorticóides

Como prometido no post passado, agora comentaremos sobre certos fatores que influenciam na sensibilidade aos glicocorticóides.
            A resposta de uma célula exposta a um glicocorticóide advém de diversos fatores moduladores, tais como a concentração do hormônio livre, a sua potência relativa e a habilidade da célula receber e traduzir o seu sinal. A concentração hormonal, como já comentado diversas vezes, depende do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal e é influenciada pela concentração da proteína transportadora CBG, uma proteína do tipo globulina que transporta mais de 70 % do total de glicocorticóides, sendo o resto transportado basicamente pela albulmina. Agora, outros fatores serão citados e, quando necessários, analisados em uma maior perspectiva.
1.      Biodisponibilidade do Glicocorticóide:
A biodisponibilidade intracelular do hormônio é mediada pelas duas isoformas da proteína 11B HSD, sendo que a 11B HSD1 transforma a forma inativa o cortisol, a cortisona, em sua forma ativa e a 11B HSD2 medeia o processo contrário. A utilidade dessas conversões ocorre, por exemplo, nas células renais que pertencem a tecidos alvos de mineralocorticóides. O Receptor Mineralocorticóide apresenta a mesma afinidade para o cortisol que para a aldosterona, sendo a desativação do cortisol uma alternativa para favorecer a associação entre o mineralocorticóide e seu receptor.
2.      Densidade Intracelular do Receptor.
3.      Afinidade do GR ao Glicocorticóide, que, como já vimos, é influenciada por alterações no gene que codifica o receptor.
4.      Ativação do GR e sua dissociação das Hsp (caperonas)
5.      Fosforilação do GR: relacionado à sua ativação.
6.      Ubiquitinização do GR: relacionado à sua degradação.
7.      Translocação nuclear do receptor.
8.      Sua mobilidade dentro do núcleo.
9.      Finalmente, a transativação gênica mediada pelo receptor.
Pode-se perceber, portanto, que diversos fatores influenciam na sensibilidade aos glicocorticóides e, portanto, na resposta do organismo à sua estimulação. É interessante também notar que esses fatores influenciam também nas já abordadas em outros posts doenças de Hipersensibilidade ou Hiposensibilidade a glicocorticóides, ou seja, as doenças de, respectivamente, Cushing e Addison.

Por: Plínio Rodrigo Máximo Macêdo
Bibliografia:
Aspectos moleculares da sensibilidade aos glicocorticóides; Cláudia D.C. Faria; Carlos Alberto Longui; Laboratório de Medicina Molecular, Departamento de Ciências Fisiológicas da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP

Gene Codificador do Receptor Glicocorticóide

Como prometido em um post passado, agora discutiremos a respeito do gene que transcreve o mRNA que dará origem ao Receptor Glicocorticóide (GR). O nosso objetivo ao falar desse gene é o de mostrar como certas características dele podem influenciar em aspectos tão específicos dos receptores em relação, por exemplo, à sua especificidade.
            O gene do GR está localizado no braço longo do cromossomo 5, apresenta cerca de 140.000 pares de bases e é composto por 9 exons. Características específicas de cada um desses exons influenciarão de maneiras diversas a molécula do receptor, e é o que exploraremos nesse post, principalmente do primeiro e do último exons. Introduzindo essas características, pode-se dizer que o exon um não contém sequências codificadoras; estas são introduzidas pelo exos dois, que codifica o domínio de transativação da extremidade amino-terminal. Os exons três e quatro codificam os dois dedos de zinco do domínio de ligação ao DNA, enquanto os exons cinco, seis, sete e oito codificam o domínio de ligação ao esteróide e o domínio de transativação da extremidade carboxi-terminal. E, finalmente, o exon nove codifica as duas extremidades alternativas, alfa e beta, no domínio de ligação estereoidal.

            Bom, agora você deve estar se perguntando qual a utilidade do exon um se ele não codifica nenhuma sequência para o receptor. Para começar, análises desse exon revelaram sua relação com 11 diferentes isoformas do GR, baseadas em sete formas alternativas do exon em questão. Cada uma dessas formas distintas possui um sítio doador de splicing específico, garantindo formas alternativas para o mRNA transcrito e, por sua vez, para o receptor glicocorticóide. Acredita-se que essas formas alternativas estejam relacionadas com a variabilidade da sensibilidade tecido-específica dos glicocorticóides. Características de sequências especificam do exon um também modulam a velocidade de transcrição do gene, garantindo a expressão constitutiva do GR na dependência de diversas condições fisiolágicas.
            Além desses splincings que atingem o exon um, ainda há também outros que atingem a região codificadora do GR. Um exemplo de fundamental importância é o que atinge o exon nove, que resulta na formação de suas duas isoformas anteriormente citadas, a alfa e a beta. Embora elas sejam 94% idênticas, a isoforma beta é incapaz de ligar-se aos glicocorticóides e ativar a transcrição gênica. Esta, apesar de também formar um complexo com as chaperonas (relembre desse complexo no post sobre Sensibilidade aos Glicocorticóides!), localiza-se primariamente no núcleo celular, mesmo na ausência de um ligante. Embora não possa ativar a transcrição, lembre-se que os receptores glicocorticóides também atuam indiretamente sobre esse processo modulando a atuação de outros fatores de transcrição e também exercer seus efeitos por alternativas não genômicas, o que já foi comentado em um post passado.
            A versatilidade do gene do GR em direcionar a expressão de sua proteína pode ser observada em função dos polimorfismos descritos e ainda de diversos outros. Vários polimorfismos de um único nucleotídeo já foram descritos na base de dados do GR. Embora alguns destes loci polimórficos se correlacionem com doenças nos humanos, as diferenças individuais nas respostas aos glicocorticóides podem ser atribuídas às substituições na seqüência do GR. As mutações e os polimorfismos do GR também podem alterar a expressão do receptor, a sua interação com o DNA e com outras proteínas, modificando, portanto, o seu efeito biológico.
            No próximo post, discutiremos a respeito de certos fatores que influenciam na sensibilidade aos glicocorticóides.
Por: Plínio Rodrigo Máximo Macêdo
Bibliografia:
Aspectos moleculares da sensibilidade aos glicocorticóides; Cláudia D.C. Faria; Carlos Alberto Longui; Laboratório de Medicina Molecular, Departamento de Ciências Fisiológicas da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP 
http://www.bioacademy.gr/lab/lab.php?lb=38&pg=1

Reabsorção de Sódio e Aldosterona


A ação básica da aldosteroa sobre as células tubulares é pouco compreendida atualmente, entretanto é bem conhecida a sequência de eventos na célula que levam ao aumento da reabsorção de sódio:
1.       As membranas celulares, por serem lipossolúveis, permitem fácil difusão da aldsterona para o interior das células epiteliais tubulares.





2.       Ocorre a ligação, no citoplasma, da aldosterona com um receptor proteico citoplasmático altamente específico. Tal receptor é uma proteína cuja estrutura terciária só permite se combinar com a molécula de aldosterona ou compostos muito semelhantes.


3.       O complexo formado (aldosterona-receptor ou produto dessa ligação) difunde-se para o núcleo da célula, onde pode sofrer maiores mudanças. Tais mudanças podem induzir uma ou mais porções do DNA a formar um ou mais tipos de RNA mensageiro cuja função se relaciona com o processo de transporte dos íons sódio e potássio.


4.       O RNA mensageiro difunde-se de volta ao citoplasma, onde age juntamete com ribossomos para promover síntese proteica. As proteínas sintetizadas são uma mistura de uma ou mais enzimas e proteínas transportadoras de membrana. Essas proteínas agirão em conjunto para promover o transporte de sódio, potássio e hidrogênio através da membrana da célula.




Um dos principais exemplos de enzimas produzidas é a adenosina trifosfatase sódio-potássio, que atua como parte principal da bomba de troca dos íons sódio e potássio nas membranas basolaterais das células tubulares renais. Há também proteínas que permitem a rápida de difusão de sódio do lúmen para o meio intracelular.

A aldosterona não possui, portanto, ação direta sobre o transporte de sódio. Sua atuação se deve a uma sequência de eventos celulares que levam á síntese de substâncias intracelulares específicas que promoverão o processo de transporte.

Bruno Fonseca
MED93

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

- GUYTON, A. C. et al. Tratado de Fisiologia Médica. ELSEVIER, 11ª ed. Rio de Janeiro, 2006.

sábado, 9 de julho de 2011

O despertar do Ritmo Circadiano.



Nada mais certo que dizer que um dia tem 24 horas, e dependendo da hora do dia é possível determinar o estado metabólico do organismo. Isso porque existem no corpo diversas reações metabólicas que são estimuladas ou reprimidas por fatores externos - um dos principais é a luz -  de tal forma a acontecerem praticamente na mesma hora todos os dias. A precisão desses acontecimentos é tão surpeendente que passou-se a fazer uma analogia com um relógio, chamado de relógio biológico.

O ritmo circadiano, ou melhor, os ritmos circadianos- já que existem mais de 100 no organsimo-  são esses marcadores de hora que influenciam na produção de hormônios, ritmo cardíaco, temperatura corporal, pressão arterial, nível de concentração, relaxamento e diversas outros estados que mudam com o decorrer das horas. O centro de controle desses ritmos  encontra-se em uma região do sistema nervoso central denominada Núcleo Supraquiasmático(NSQ): uma região de células nervosas do hipotálamo reguladora do hormônio melatonina, produzido pela glândula pineal, que sofre estímulos da luminosidade externa; adaptando, dessa forma,  o corpo à passagem das horas do dia.

As mais importantes adaptações do ritmo circadiano se encontram  na regulação da produção de hormônios, e o glicocorticóide cortisol está intimamente ligado à esse ritmo. Estudos [vide bibliografia: http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=3668302] revelam alta do hormônio cortisol no período da manhã, perto do horário de 7 horas. Devido à relação desse hormônio com a gliconeogênese e o stress a alta de cortisol está relacionada com o despertar, sendo observada uma alta desse esteróide no sangue nas primeiras horas da manhã, a qual prepara o corpo para mais um dia de mudanças metabólicas.


por Nícolas Nogueira

Regulação da Secreção de Aldosterona



A regulação da secreção de aldosterona está intimamente relacionada a inúmeros fatores especiais da fisiologia do organismo, dentre os quais podemos citar os principais, que são:

- concentração de eletrólitos no líquido extracelular;
- volume do líquido extracelular;
- volume sanguíneo
e
- pressão arterial.

A secreção de aldosterona se dá pelas células da zona glomerulosa, que é a camada mais externa do córtex da adrenal, conforme pode ser visualizada na imagem abaixo:


Tal regulação é praticamente independente da regulação do cortisol e androgênios pelas zonas fasciculada e reticular.

De acordo com os estudos feito na área, são quatro os principais fatores responsável pela regulação da aldosterona (seguindo sua ordem de importância):

1. O aumento da concentração de íons potássio no líquido extracelular aumenta significativamente a secreção de aldosterona.

2. A maior atividade do sistema renina-angiotensina também aumenta acentuadamente a secreção de aldosterona, entretanto com intensidade ligeiramente menor do que a promovida pelo aumento da concentração de íons potássio.

3. O aumento da concentração de íons sódio no líquido extracelular reduz levemente a secreção de aldosterona.

4. O ACTH formado pela adenohipófise (hipófise anterior) é fundamental para a ocorrência da secreção de aldosterona, no entanto não exerce muita influência sobre o controle da taxa de secreção.

influência da hipófise sobre os diversos constituintes do sistema endócrino, incluindo o córtex da adrenal

A aldosterona atua sobre os rins contribuindo para a excreção do excesso de íons potássio e aumentando o volume sanguíneo e a pressão arterial, normalizando, dessa forma, o grau de atividade do sistema renina-angiotensina (cuja ativação constitui uma resposta a um menor fluxo sanguíneo renal ou à perda de íons sódio). Tais mecanismos de controle por feedback são imprescindíveis para a manutenção da vida.

Bruno Fonseca
MED93


REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

-          GUYTON, A. C. et Al. Tratado de Fisiologia Médica. 11ª ed. ELSEVIER. Rio de Janeiro, 2006.

sexta-feira, 8 de julho de 2011

Função Renal dos Mineralocorticoides - Aldosterona

Os Mineralocorticoides

Os mineralocorticoides são hormônios secretados pelo córtex da adrenal e são essenciais para se evitar um acentuado aumento na concentração de íons potássio no líquido extracelular, além de evitar que sódio e cloreto sejam rapidamente eliminados do organismo e que os volumes totais de líquido extracelular e sangue tornem-se amplamente reduzidos.

A aldosterona exerce função de destaque dentre os mineralocorticoides, uma vez que é responsável por cerca de 90% da atividade mineralocorticoide das secreções adrenocorticais. Entretanto o cortisol, que é um glicocorticoide, também exerce grande influencia sobre a atividade mineralocorticoide, mas a atividade da aldosterona é aproximadamente 3.000 vezes maior que a do cortisol, sendo que a concentração plasmática deste é cerca de 2.000 vezes maior que a da aldosterona.

estrutura molecular da Aldosterona

A aldosterona e sua atuação na fisiologia renal

A aldosterona aumenta a absorção de sódio e, ao mesmo tempo, aumenta a secreção de potássio pelas células epiteliares tubulares renais. Ou seja, a aldosterona promove uma conservação dos íons sódio no líquido extracelular e uma excreção de íons potássio na urina.
complexa rede de interação hormonal fisiológica da qual participa a aldosterona

Uma elevada concentração de aldosterona no plasma é capaz de reduzir transitoriamente a perda de sódio excretado na urina para níveis muito baixos. Simultaneamente, a perda urinária de potássio aumenta muitas vezes. Portanto, o resultado final do efeito fisiológico renal do excesso de aldosterona no plasma é:
- aumentar a quantidade total de sódio
- reduzir a quantidade de potássio no líquido extracelular

Já uma ausência total de secreção do hormônio aldosterona implica perda transitória de cerca de 10-20g de sódio na urina por dia, uma quantidade equivalente a 10-20% de todo o sódio do organismo! Ao mesmo tempo, o potássio é rigorosamente conversado no líquido extracelular.

Bruno Fonseca
MED93

Referências Bibliográficas:

-          GUYTON, A. C. et al. Tratado de Fisiologia Médica. 11ª ed. ELSEVIER. Rio de Janeiro, 2006.


quinta-feira, 7 de julho de 2011

Hiperaldosteronismo Primário





Definição


Hiperaldosteronismo primário, também conhecido por síndrome de Conn, é uma doença caracterizada pela excessiva e prolongada secreção do hormônio aldosterona, podendo provocar as seguintes alterações:

- aumento do sódio corporal
- diminuição das concentrações de potássio

estrutura molecular da aldosterona


Tais alterações são responsáveis por causar alcalose (aumento do pH sanguíneo), elevação do volume do líquido intracelular e da pressão arterial.

Aspectos Clínicos


A doença foi caracterizada no ano de 1954 por Jerome Conn, que apresentou suas observações clínicas e denominou a síndrome com seu nome.




A causa mais comum (75% dos casos) de hiperaldosteronismo primário é um adenoma (tumor epitelial) que causa superprodução de aldosterona. Seu diagnóstico costuma se dar entre 30 a 50 anos de idade, e é mais frequente entre mulheres. É uma causa de hipertensão arterial sistêmica, sendo que estudos recentes estimam que 5 a 10% dos hipertensos apresenta a síndrome de Conn.

As complicações mais comuns que podem ocorrer na patogenia de tal doença são:

- acidentes vasculares encefálicos
- insuficiência renal
- infarto do miocárdio.

Seu diagnóstico se dá com a confirmação de altas concentrações de aldosterona e, simultaneamente, baixos níveis de atividade da renina.






O tratamento da síndrome inclui tentativa de correção do quadro de hipertensão arterial e mialgia (provocada pela baixa concentração de potássio sérico) e intervenção cirúrgica, sobretudo nos casos de adenoma. É rapidamente eficaz no aumento da concentração de potássio, entretanto pode demorar para recuperar o quadro hipertensivo e cerca de 30% dos pacientes permanecem com hipertensão arterial residual.

Bruno Fonseca
MED93


REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:


- ACCETA, P. et al. Hiperaldosteronismo primário. Relato de dois casos. Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões volume 37 nº4. Rio de Janeiro, 2010.
- PASSOS, V. Q. el al. Hiperaldosteronismo primário revisitado. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia volume 45 nº 3. São Paulo, 2001.

terça-feira, 5 de julho de 2011

Mecanismos de Ação Hormonal dos Glicocorticóides

Agora que já vimos aprofundadamente como é estruturado o receptor e ainda como funcionam algumas de suas ações, podemos passar a analisar seu mecanismo de ação hormonal.


A cascata de eventos que leva à transativação ou à transrepressão gênica pelos glicocorticóides inicia-se com o hormônio lipofílico (lembre-se que eles possuem a mesma estrutura básica do colesterol) cruzando a membrana plasmática da célula alvo. O complexo hormônio-receptor-elemento de resposta hormonal modula a transcrição dos genes alvo dos glicocorticóides, positiva ou negativamente, na dependência do contexto do promotor e da participação de proteína co-ativadoras ou co-repressivas. A ativação da transcrição gênica é mediada por um complexo de fatores reguladores da atividade da RNA polimerase, incluindo co-fatores protéicos (fatores de transcrição basal) e outros fatores associados (fatores gerais de transcrição).

O receptor glicocorticóide também modula a ação dos fatores de transcrição independentemente da ligação direta ao DNA, por meio de interações diretas proteína-proteína com outros fatores de transcrição. Particularmente para os glicocorticóides, a interação ocorre entre o complexo hormônio-receptor e os fatores de transcrição AP-1 (proteína de ativação 1 dos fatores de transcrição) e NFKB (fator nuclear Kappa-B), nas regiões regulatórias de diversos genes. Monômeros ou dímeros de GR interagem com AP-1 ou NFKB e inibem a ativação transcricional de genes normalmente regulados por esses fatores. Os glicocorticóides também modulam os efeitos de outros fatores de transcrição, como Stat4, Stat5, NF-1, Oct-1, SP-1, C/EBP, HNF3 e HNF4.

Os hormônios esteróides podem, ainda, exercer seus efeitos por alternativas não genômicas. Esses efeitos foram documentados principalmente para a 1,25 - vitamina D3, a progesterona e a aldosterona; eles parecem envolver um sistema de segundos mensageiros, incluindo a proteíno-quinase C, os níveis intracelulares de cálcio e de óxido nítrico e as tirosino quinases. Especialistas sugeriram que os efeitos não-genômicos dos glicocorticóides provavelmente resultem da existência de uma forma de receptor glicocorticóide de membrana citoplasmática, originada por transcrição alternativa da molécula de glicocorticóide.
Em um próximo post, discutiremos como é estruturado o gene que dá origem aos GR e como isso influência nas características dessas proteínas.

Por Plínio Rodrigo Máximo Macêdo

Bibliografia:
Aspectos moleculares da sensibilidade aos glicocorticóides; Cláudia D.C. Faria; Carlos Alberto Longui; Laboratório de Medicina Molecular, Departamento de Ciências Fisiológicas da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP
http://www.dkfz.de/en/molekularbiologie/projects/nuclearreceptorfunction.html

Sensibilidade aos Glicocorticóides (Watch N' Ask)

"Como funciona a sensibilização da célula na presença de corticosteórides?”

Essa pergunta foi feita no Watch N’ Ask ao grupo de Corticóides, e como se relacionava ao assunto de nossos futuros posts, decidimos juntar a resposta dessa pergunta ao conteúdo que ainda faltava ser apresentado de sensibilidade aos glicocorticóides. Por esse motivo, e para que a resposta seja fornecida de forma mais completa o possível, separamos a resposta em alguns posts complementares.

Os glicorcoticóides, como já dito em posts anteriores, são produzidos secretados pelo córtex adrenal e exercem um papel fundamental e diversos órgãos e sistemas, participando da regulação fisiológica e da adaptação a situações de “stress”. A concentração desse glicocorticóide circulante é regulada através do ajuste do eixo hipotalâmico (Hormônio Liberador de Corticotrofina/CRH) – hipofisário (Hormônio Adrenocorticotrófico/ACTH) – adrenal (produção propriamente dita de corticóides), influenciado por fatores como o ciclo ciadiano, o stress e o feedback negativo.

Já os Receptores Glicocorticóides (GR) são as moléculas que traduzem o sinal dos Glicocorticóides. Elas são proteínas citoplasmáticas, pertencentes à classe dos receptores nucleares, e atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão de um gene alvo em resposta a um sinal hormonal específico. Sua atuação ocorre basicamente em três níveis: recrutando os fatores da maquinaria geral de transcrição, modulando a ação desses fatores (independentemente à ligação ao DNA) e modulando a estrutura da cromatina, permitindo a ligação de outras proteínas reguladoras ao material genético. Um fato interessante é que a regulação das concentrações de glicocorticóides por feedback negativo anteriormente citada ocorre pelo próprio hormônio glicocorticóide quando este interage com os receptores presentes no hipotálamo e na hipófise.





Agora, vamos aprofundar um pouco mais a respeito da estrutura desse receptor. Como já dissemos, o receptor glicocorticóide faz parte da classe dos receptores nucleares. Esta classe de receptores possui uma estrutura semelhante, formada por um domínio de ligação ao ligante hormonal, localizado na extremidade carboxi-terminal; um domínio de ligação central ao DNA, que compreende também o sítio de dimerização, posteriormente explicado; e um domínio de transativação na extremidade amino-terminal, responsável pela interação com os elementos de transcrição basal e com outros fatores de transcrição.



Uma característica diferencia o GR dos demais receptores nucleares é o fato de que ele, quando não ligado a glicocorticóides, encontra-se inativo no citoplasma, ao passo que os demais muitas vezes já se encontram, mesmo na ausência de um hormônio ligante, situados dentro do núcleo, em virtude da existência de um sinal de translocação nuclear existente em suas estruturas primárias. O que possibilita a estabilidade do GR no citosol é um complexo protéico formado a partir de chaperonas, mais especificamente duas moléculas de hsp90 e uma de hsp59. Estas tão importantes proteínas alteram a estrutura tridimencional do receptor, permitindo uma conformação que favoreça a ligação ao glicocorticóide. Logo após a associação ao hormônio, o receptor se dissocia das chaperonas, e o novo complexo se une a outro complexo semelhante, formando homodímeros.





A especificidade do GR, entretanto, deve-se à sua habilidade em reconhecer as sequências de ligação em genes-alvo, denominados elementos de resposta aos glicocorticóides (GRE). A ligação do complexo hormônio-receptor ao GRE é mediada pela já mencionada região do receptor denominada domínio de ligação central ao DNA. Esta região, assim como ocorre no domínio de ligação hormonal, apresenta uma elevada homologia entre todos os receptores nucleares, possuindo também uma estrutura bastante semelhante, formada por dois subdomínios denominados dedos de zinco. A estrutura secundária de cada um desses domínios é bastante conservada e mantida por nove resíduos de cisteína, dos quais oito interagem de modo coordenado, assumindo as formas tetraédricas separadas que permitem a ligação ao átomo de zinco. Os quatro resíduos de cisteína localizados em cada dedo ligam-se a uma molécula de zinco, permitindo sua ligação ao material genético.



A ligação dos GR aos fatores de transcrição ou às moléculas co-ativadoras é mediada pelo domínio de transativação. As moléculas de receptores apresentam pelo menos dois domínios de transativação, sendo um em sua extremidade carboxi-terminal e outro em sua extremidade amino-terminal. A principal função do domínio de transativação da extremidade carboxi-terminal é oferecer um equilíbrio sinérgico ao da outra extremidade (por esse motivo essa primeira região não foi citada anteriormente), otimizando a eficiência dos GR.



Como já mencionado, os GR ativados são capazes de atuar especialmente como homodímeros, ligando-se ao DNA em uma sequência específica de seis nucleotídeos (hexâmeros), denominada “half-sites”. Os receptores de hormônios esteróides em geral, com exceção do estrógeno, se ligam à sequência específica AGAACA. Seus homodímeros se ligam preferencialmente a duas sequências de hexâmeros orientadas em sentidos opostos (lembre-se que são duas moléculas de receptores e duas fitas em uma dupla hélice de DNA; enquanto um receptor se une a uma fita, o outro se une à complementar em um ponto diferente da fita complementar, obedecendo ao princípio de leitura 5’ à 3’, em que haja a mesma sequência específica já citada. Isso fará com que seja possível a leitura em sentidos opostos, uma vez que os receptores só lêem nesse sentido já comentado). Esse tipo de interação é denominada “repetições invertidas”. Outros receptores nucleares, como o receptor do hormônio tireoidiano, entretanto, ligam-se ao DNA na forma de heterodímeros. A interação desses heterodímeros com a molécula de DNA ocorre com as sequências de hexâmeros orientadas em mesmo sentido, sendo essa interação denominada “repetições diretas”.



O determinante primário da especificidade do reconhecimento dessas sequências se deve a um grupo de resíduos de aminoácidos localizados na base do primeiro dedo de zinco, no chamado Box P do domínio de ligação ao DNA. Os aminoácidos da base do primeiro dedo de zinco, adjacentes aos resíduos de cisteína, são críticos na definição da especificidade da ligação aos elementos responsivos. A função do segundo dedo de zinco ainda não está totalmente elucidada, mas acredita-se que ela auxilie na estabilidade da ligação da proteína ao DNA.



Em um próximo post discutiremos melhor quais são os mecanismos de ação hormonal em face da estrutura do GR.



Por Plínio Rodrigo Máximo Macêdo

Bibliografia:

Aspectos moleculares da sensibilidade aos glicocorticóides; Cláudia D.C. Faria; Carlos Alberto Longui; Laboratório de Medicina Molecular, Departamento de Ciências Fisiológicas da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP

segunda-feira, 4 de julho de 2011

Síndrome de Cushing

A síndrome de Cushing é uma patologia caracterizada pela exposição prolongada a altos níveis de glicocorticóides. Esse excesso de glicocorticóides pode ser proveniente de um tratamento medicamentoso prolongado com esses hormônios, como em pacientes que tem lúpus, artrite reumatóide, asma, entre outras condições. Pode haver também uma produção endógena excessiva desse hormônio devido a um tumor na pituitária(que leva a uma produção excessiva de ACTH), um tumor na adrenal ou a uma predisposição familiar para a doença.
Entre os sintomas característicos dessa doença encontram-se: acúmulo de gordura entre os ombros, face arredondada,formação de estrias no abdôme, coxas, seios e braços, acne, pele frágil, amenorréia, baixa libido, fraqueza muscular, depressão, ansiedade, osteoporose, pressão alta, diabetes, entre outros.
O tratamento geralmente é feito combatendo-se o tumor que dá origem a doença. Pode ser feita uma retirada do tumor da hipófise, o uso de radiação ou até mesmo a retirada da adrenal caso não haja resposta as demais terapias. Podem ser usados também medicamentos no pré-operatório a fim de reduzir os sintomas da doença. Os mais comuns desses fármacos são o cetoconazol (Nizoral), o mitotano e a metopirona (ou metopirone em inglês).
Por Daniela Frank de Albuquerque

Referências bibliográficas:
www.mayoclinic.com/health/cushings-syndrome/DS00470 
www.uptodate.com/.../patient-information-cushings-syndrome-treat.
www.medicinenet.com › home › cushing's syndrome index
http://www.mayoclinic.com/health/cushings-syndrome/DS00470/DSECTION=treatments-and-drugs

domingo, 3 de julho de 2011

Gliconeogênese e Glicocorticóides

Os glicocorticódes possuem esse nome justamente por fazerem parte do metabolismo da glicose, em outras palavras, são corticóides produzidos pelas adrenais que ativam a via de gliconeogênese. A gliconeogênese é uma via de produção de glicose que parte de substratos de origem não glicídica tais como: lactato, piruvato e oxaloacetato.


Em situações como a de jejum a via de regulação hipotálamo-hipófese é ativada, os glicocorticóides produzidos são transportados pela corrente sanguínea – afinal, são hormônios- por globulinas transportadoras  de corticóides (CBG). Ao chegar em suas células alvo entram pela membrana plasmática e ativam receptores intracelulares específicos. Esse complexo de glicocorticóide mais seu receptor entra finalmente pela carioteca no núcleo, onde realiza na eucromatina nuclear a ativação de genes específicos para a gliconeogênese no fígado, e degradação proteica nas células musculares.

As proteínas são fonte para a via gliconeogênica pela propriedade dos aminoácidos de produzirem lactato e oxaloacetato por reações de transaminação: que se definem por reações de trasporte do grupo amino dos aminoácidos para outro composto, na maioria das vezes o alfacetoglutarato presente no ciclo do oxaloacetato, por enzimas transferases.

Uma vez presentes os substratos necessários a via gliconeogênica é ativada no fígado. Importante lembrar que essa via é praticamente o contrário da via glicolítica,e para que ocorra são necessárias adaptações das reações irreversíveis dessa segunda via. Lembre-se que as reações  1,3 e 10 da via glicolítica são exergônicas e seu inverso extremamente endergônico. Para começar a gliconeogênese é necessária a produção de PEP(fosfoenolpiruvato) à partir de lactato. Existem duas maneiras principais de tornar uma reação endergônica possível, no caso transformando-a em exergônica: mudando as concentrações de substratos e produtos ou acoplando uma reação extremamente exergônica à ela. Nas células hepáticas a segunda opção é a utilizada. Reações de descorboxilação são muito exergônicas, dessa forma é necessário descarboxilar lactato em PEP. Porém o lactato e PEP têm o mesmo número de carbonos e para que a descarboxilação aconteça é necessária primeiramente uma carboxilação, a qual ocorre dentro da mitocôndria sendo o lactato transformado em oxaloacetato pela enzima piruvato carboxilase. Após essa carboxilção o oxaloacetato é transformado em malato ou aspartato para atravessar as membranas mitocondriais, caso contrário ficaria retido na mitocôndria. No citossol o oxaloacetato é descarboxilado em PEP e a via gliconeogênica segue seu rumo até as outras reações 3 e1 que serão contornadas por libertação do fosfato da frutose-6-P e Glicose-6-P por hidrólise.


Por: Nícolas Nogueira
                  Princípios de Bioquímica; Lehninger; Nelson, David L.; Cox, Michael M.; Quinta Edição; Artmed, 2011.

sábado, 2 de julho de 2011

Síndrome de Addison

 A síndrome de Addison, ou insuficiência adrenal primária,  é caracterizada por uma baixa produção de hormônios do córtex das adrenais, sobretudo de glicocorticóides e de aldosterona. Estima-se que cerca de 1 a 4 pessoas entre cada 100.000 indivíduos tenham essa doença, que foi originalmente descrida pelo médico Thomas Addison, em 1849.  Geralmente essa baixa atividade das adrenais é consequência de outras complicações, como doenças autoimunes, tuberculose, HIV, infecções fúngicas, hemorragias, tumores na adrenal, entre outras.
Além, disso, pode haver também uma produção reduzida de ACTH , o hormônio responsável por estimular as adrenais, havendo, portanto, uma atividade reduzida dessas glândulas(esse quadro é conhecido como insuficiência adrenal secundária). 
É importante ressaltar também que pacientes que fazem uso medicamentoso de glucocorticóides por período prolongado podem apresentar sintomas semelhantes aos da doença de Addison caso os medicamentos sejam subitamente suspensos. Isso ocorre porque o fornecimento de glicocorticóide exógeno gera um feedback negativo na síntese endógena desse hormônio, levando a uma baixa atividade da adrenal. Assim, recomenda-se que haja uma retirada gradual desses medicamentos, de forma a se evitar posteriores complicações.
Os sintomas mais frequentes são: redução da pressão sanguínea e do ritmo cardíaco, hiperpigmentação da pele, diarréia crônica, fraqueza muscular, fadiga, perda de apetite, perda de peso, letargia, náusea, vômitos e vontade exagerada de ingerir sal.
A redução da pressão sanguínea e do ritmo cardíaco estão relacionadas a função que os glucocorticóides exercem no metabolismo do stress e a uma deficiência, ainda que em menor grau, na produção de aldosterona. Os glicocorticóides, como já explicitado, ajudam  a aumentar o ritmo cardíaco e a pressão sanguínea em resposta a situações de stress. Já a aldosterona é responsável pelo balanço de sódio e potássio no corpo, sendo que a sua carência leva a baixas concentrações de sódio e altas concentrações de potássio no sangue. O sódio é o grande regulador da pressão sanguínea, estimulando a retenção de água e o aumento da pressão. Assim, baixas concentrações de sódio devido a uma carência em aldosterona levam a uma queda na pressão. A queda nos níveis de sódio justifica também a vontade exagerada de ingerir sal.
Como o cortisol atua também no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas, estimulando a gliconeogênese e  a formação de estoques de gordura a longo prazo, sua carência pode levar a uma perda de peso não intencional. 
Geralmente, o tratamento da doença de Addison é feito por meio de reposição hormonal, de forma que o paciente recupere os efeitos desejáveis desses hormônios. No entanto, a longo prazo, o tratamento deve englobar também a doença causadora da insuficiência adrenal.
   Aqui uma hiperpigmentação da gengiva, um sintoma típico da doença de Addison

Por Daniela Frank de Albuquerque
 Referências bibliográficas:
http://bodyandhealth.canada.com/condition_info_details.asp?disease_id=331
http://www.mayoclinic.com/health/addisons-disease/DS00361
http://www.medicinenet.com/addison_disease/article.htm





Como os glicocorticóides interferem na coagulação sanguínea?

Respondendo a uma das perguntas do Watch'N'Ask... Como já explicado anteriormente, os glicocorticóides interferem na síntese de derivados oxigenados do ácido aracdônico, isto é, interferem na síntese de tromboxanas, prostaglandinas e leucotrienos (que são elementos chave em processos inflamatórios, lembra???). Essa atuação leva a uma inibição da produção desses eicosanóides. Isso ocorre por meio de dois mecanismos principais: 1)via lipocortina que impede a liberação de ácido aracdônico livre, 2) via inibição de algumas enzimas como a COX que atuam na síntese desses compostos.Vale lembrar que essa inibição se deve a uma redução na transcrição gênica dessa enzima.
Como as tromboxanas promovem a agregação de plaquetas e a coagulação sanguínea, é de se esperar que o uso  de glicocorticóides leve a uma redução na formação de trombos. Apesar de essa proposta ser lógica, o que observa em alguns casos é que os glicocorticóides não conseguem reduzir significativamente a taxa de tromboxanas no plasma sanguíneo, de forma que o seu uso  nem sempre tem esse efeito anti-coagulante esperado. Essa contradição foi apenas parcialmente elucidada até o presente momento, razão pela qual não vamos explicá-la aqui.
Outro dado interessante é o fato de pacientes com síndrome de Cushing terem maior tendência na formação de coágulos. Esse dado também contraria a lógica de que a exposição a altas doses de glicocorticóides (o que caracteriza a doença de Cushing) levaria a uma redução da capacidade de coagulação. O que se acredita, nesse caso, é que a formação de coágulos esteja relacionada a um outro mecanismo, no caso o aumento na transcrição do gene do fator VIII  e do complexo von Willebrand (ambos essenciais a coagulação- conhecidos como fatores anti-hemofílicos).
 Conclui-se, portanto, que é plausível racionalmente relacionar o uso de glicocorticóides a uma redução da capacidade de coagulação. No entanto, pesquisas tem revelado não haver interferência significativa desses medicamentos na coagulação, de forma que ainda são necessários mais estudos em torno da questão.

Por Daniela Frank de Albuquerque

http://csrf.net/page/ectopic_cushings_syndrome.php

Anticoagulant prophylaxis markedly reduces thromboembolic complications in Cushing's syndrome.
Boscaro M, Sonino N, Scarda A, Barzon L, Fallo F, Sartori MT, Patrassi GM, Girolami A
J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(8):3662.
Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, University of Ancona, 60100 Ancona, Italy.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3983796

http://www.mhhe.com/biosci/esp/2002_general/Esp/folder_structure/tr/m1/s7/trm1s7_3.htm




domingo, 19 de junho de 2011

De que forma a prática de exercícios físicos auxilia no metabolismo da glândula tireoide?



A glândula tireóide além de produzir triiodotironina e tetraiodotironina produz também calcitonina, como já mencionado anteriormente. A calcitonina é liberada em situação de hipercalcemia sanguínea, inibindo a retirada do cálcio presente na matriz óssea. A atividade física aumenta o nível desse hormônio. Vale lembrar que os íons de cálcio são os intermediários entre o impulso nervoso e a contração muscular, fazendo com que as cabeças de actina e miosina se liguem, o que promove a contração muscular.
A tiroxina, ou tetraiodotironina, sofre deiodação podendo originar T3 ou rT3, o T3 reverso, sendo esta uma via alternativa. Como mencionado na postagem “Mecanismo de ação dos hormônios da tireóide”, T3 possui uma afinidade muito maior ao seu receptor do núcleo da célula alvo do que T4 e, deste modo, é considerado a forma metabolicamente ativa. O T3 reverso é considerado inativo e é produzido em grande quantidade na existência de doenças crônicas, na deficiência de carboidratos e em situações de stress, como o caso de exercícios físicos.
Em situações de atividade física a via alternativa de deiodação do T4 poupa energia e ocorre em proporções maiores assim como a via principal, embora a quantidade de T3 livre no sangue não seja alterada. A quantidade de TSH no sangue é elevada nessas situações e a quantidade de T4, assim como a de T3, continua igual.
Por Helouise Bitencourte
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Referências Bibliográficas:
Harper: Bioquímica; Murray, R. K.; Granner, D. K.; Mayes, P. A.; Rodwell, V. W.; Sétima Edição; São Paulo, Atheneu, 1994.
Bioquímica Básica; Torres, Bayardo Baptista; Marzzoco, Anita; Segunda Edição; Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1999.  
http://search.babylon.com/imageres.php?iu=http://www.afarias.blog.br/wp/images/AtividadesFsicasRegularesAtenuamadisfuno_10E8C/disfuno_ertil_thumb.jpg&ir=http://www.afarias.blog.br/wp/?p=652&ig=http://images.google.com/images?q=tbn:ANd9GcRJJH6XeGk5sCuDGEwbNymfEx1Lwkc6XUMcszNdUYgSsorByrfy806EAg:www.afarias.blog.br/wp/images/AtividadesFsicasRegularesAtenuamadisfuno_10E8C/disfuno_ertil_thumb.jpg&h=267&w=369&q=atividades%20fisicas&babsrc=home
 

sábado, 18 de junho de 2011

A saúde da Dilma


A reportagem principal da revista Época de no 680, entitulada “A saúde da Dilma”,  revela que a presidente tem tireóide de hashimoto. Em virtude  da compatibilidade dessa informação com o assunto  do nosso blog, vamos explicar melhor o que vem a ser essa doença

A tireóide de Hashimoto recebeu este nome em homenagem ao médico que a descobriu, o doutor Hakaru Hashimoto, em 1912. Trata-se de uma doença auto-imune, sendo a causa mais comum de hipotireoidismo nos EUA. Apesar de estar muito associada a casos de hipotireoidismo, os dois termos não são intercambiáveis. A tireóide de Hashimoto é uma doença que pode ter diversos sintomas ou mesmo permanecer assintomática por muitos anos, enquanto que o hipotireoidismo é uma condição clínica de baixa atividade da glândula tireóide.
Muitas vezes, pacientes com tireoide de Hashimoto são assintomáticos durante a maior parte de vida, só vindo a desenvolver a doença já em idade adulta.Os sintomas mais comuns são aumento no tamanho da glândula tireóide, depressão, fatiga, ganho de peso, constipação, queda de cabelos, problemas de fertilidade e dores nas articulações e nos músculos. É importante frisar que na doença de Hashimoto pode haver momentos em que a atividade da tireóide é aumentada após períodos de hipotireoidismo, havendo alternância entre sintomas de hiper e hipotireoidismo.No caso da presidente Dilma, a tireóide de Hashimoto levou a um quadro de hipotireoidismo, como informa a reportagem.
A tireóide de Hashimoto não tem cura, mas o hipotireoidismo por ela gerado pode ser controlado com a reposição de T3 e T4. O remédio usado pela presidente, o Synthroid, é na verdade o hormônio T4 (levotiroxina de sódio) produzido artificialmente. Se houver desenvolvimento de inflamações na tireóide, é comum o uso conjunto de corticóides(que são poderosos anti-inflamatórios, como já citado).



Molécula da levotiroxina de sódio, componente ativo do Synthroid, o remédio usado pela Dilma.

O diagnostico da tireóide da Hashimoto é feito de diversas formas. Pode-se realizar exames de sangue para detector primeiramente o hipotireoidismo. Taxas baixas de T3 e T4, ou taxas altas de TSH revelam quadros de hipotireoidismo. As taxas altas de TSH(hôrmio estimuante da tireóide) são uma tentativa de hipófise de equilibrar a baixa produção de T3 e T4, sendo típica do período inicial de desenvolvimento do hipotireoidismo. Se detectado o hipotireoidismo, deve ser feito um exame extra para detectar as taxas de anticorpos contra tireoglobulina e contra a tireóide peroxidase, as duas principais enzimas da tireoide. Se essas taxas se apresentarem elevadas, trata-se de um quadro de tireóide de Hashimoto que levou a um hipotireoidismo.
O outro medicamento utilizado  no tratamento da presidente foi o Calcort, um corticóide, que tem por princípio ativo o deflazacorte. Esse medicamento tem ação anti-inflamtória, sendo usado no controle de respostas alérgicas exageradas, inflamações de pulmão e de articulações. Além disso, esse medicamento também atua reduzindo o número de certas “células brancas”do sistema imune, sendo muito utilizado no tratamento de doenças autoimunes e de certos tipos de câncer, como linfomas a leucemia.
No caso, a utilização mais recente desse medicamento pela presidente foi contra um quadro de pneumonia, provavelmente para reduzir inflamações no pulmão. No entanto, é possível que o mesmo medicamento tenha sido usado anteriormente contra o linfoma(câncer nos nódulos linfáticos) ou contra a tireóide de Hashimoto(que é uma doença auto-imune).

                          
Além disso, foi citado que a pesidente faz uso do slow-K, um medicamento a base de cloreto de potássio utilizado para aumentar os níveis de potássio no sangue. Baixos níveis de potássio no sangue podem estar relacionados a uma atividade alta da glândula adrenal, sobretudo a região produtora de mineralocorticóides. Os mineralocorticóides, principalmente a aldosterona, atuam aumentando a eliminação de potássio e a reabsorsão de sódio. Assim, uma produção acentuada desse hormônio pode levar a uma baixa de potássio, o que é corrigido usando-se o slow-K.


Por Daniela Frank de Albuquerque
Bibliografia:
www.medicinenet.com/hashimotos_thyroiditis/article.htm
thyroid.about.com/cs/hypothyroidism/a/hashivshypo.htm 
http://emedicine.medscape.com/article/120937
www.netdoctor.co.uk/medicines/100000429.html
www.rxlist.com/synthroid-drug.htm 
www.rxlist.com › ... › slow-k (potassium chloride) drug center