Fatores que influenciam na sensibilidade aos Glicocorticóides

Como prometido no post passado, agora comentaremos sobre certos fatores que influenciam na sensibilidade aos glicocorticóides.

            A resposta de uma célula exposta a um glicocorticóide advém de diversos fatores moduladores, tais como a concentração do hormônio livre, a sua potência relativa e a habilidade da célula receber e traduzir o seu sinal. A concentração hormonal, como já comentado diversas vezes, depende do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal e é influenciada pela concentração da proteína transportadora CBG, uma proteína do tipo globulina que transporta mais de 70 % do total de glicocorticóides, sendo o resto transportado basicamente pela albulmina. Agora, outros fatores serão citados e, quando necessários, analisados em uma maior perspectiva.

1.      Biodisponibilidade do Glicocorticóide:

A biodisponibilidade intracelular do hormônio é mediada pelas duas isoformas da proteína 11B HSD, sendo que a 11B HSD1 transforma a forma inativa o cortisol, a cortisona, em sua forma ativa e a 11B HSD2 medeia o processo contrário. A utilidade dessas conversões ocorre, por exemplo, nas células renais que pertencem a tecidos alvos de mineralocorticóides. O Receptor Mineralocorticóide apresenta a mesma afinidade para o cortisol que para a aldosterona, sendo a desativação do cortisol uma alternativa para favorecer a associação entre o mineralocorticóide e seu receptor.

2.      Densidade Intracelular do Receptor.

3.      Afinidade do GR ao Glicocorticóide, que, como já vimos, é influenciada por alterações no gene que codifica o receptor.

4.      Ativação do GR e sua dissociação das Hsp (caperonas)

5.      Fosforilação do GR: relacionado à sua ativação.

6.      Ubiquitinização do GR: relacionado à sua degradação.

7.      Translocação nuclear do receptor.

8.      Sua mobilidade dentro do núcleo.

9.      Finalmente, a transativação gênica mediada pelo receptor.

Pode-se perceber, portanto, que diversos fatores influenciam na sensibilidade aos glicocorticóides e, portanto, na resposta do organismo à sua estimulação. É interessante também notar que esses fatores influenciam também nas já abordadas em outros posts doenças de Hipersensibilidade ou Hiposensibilidade a glicocorticóides, ou seja, as doenças de, respectivamente, Cushing e Addison.

Por: Plínio Rodrigo Máximo Macêdo

Bibliografia:

http://themedicalbiochemistrypage.org/steroid-hormones.html

Aspectos moleculares da sensibilidade aos glicocorticóides; Cláudia D.C. Faria; Carlos Alberto Longui; Laboratório de Medicina Molecular, Departamento de Ciências Fisiológicas da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP

Gene Codificador do Receptor Glicocorticóide

Como prometido em um post passado, agora discutiremos a respeito do gene que transcreve o mRNA que dará origem ao Receptor Glicocorticóide (GR). O nosso objetivo ao falar desse gene é o de mostrar como certas características dele podem influenciar em aspectos tão específicos dos receptores em relação, por exemplo, à sua especificidade.

            O gene do GR está localizado no braço longo do cromossomo 5, apresenta cerca de 140.000 pares de bases e é composto por 9 exons. Características específicas de cada um desses exons influenciarão de maneiras diversas a molécula do receptor, e é o que exploraremos nesse post, principalmente do primeiro e do último exons. Introduzindo essas características, pode-se dizer que o exon um não contém sequências codificadoras; estas são introduzidas pelo exos dois, que codifica o domínio de transativação da extremidade amino-terminal. Os exons três e quatro codificam os dois dedos de zinco do domínio de ligação ao DNA, enquanto os exons cinco, seis, sete e oito codificam o domínio de ligação ao esteróide e o domínio de transativação da extremidade carboxi-terminal. E, finalmente, o exon nove codifica as duas extremidades alternativas, alfa e beta, no domínio de ligação estereoidal.

            Bom, agora você deve estar se perguntando qual a utilidade do exon um se ele não codifica nenhuma sequência para o receptor. Para começar, análises desse exon revelaram sua relação com 11 diferentes isoformas do GR, baseadas em sete formas alternativas do exon em questão. Cada uma dessas formas distintas possui um sítio doador de splicing específico, garantindo formas alternativas para o mRNA transcrito e, por sua vez, para o receptor glicocorticóide. Acredita-se que essas formas alternativas estejam relacionadas com a variabilidade da sensibilidade tecido-específica dos glicocorticóides. Características de sequências especificam do exon um também modulam a velocidade de transcrição do gene, garantindo a expressão constitutiva do GR na dependência de diversas condições fisiolágicas.

            Além desses splincings que atingem o exon um, ainda há também outros que atingem a região codificadora do GR. Um exemplo de fundamental importância é o que atinge o exon nove, que resulta na formação de suas duas isoformas anteriormente citadas, a alfa e a beta. Embora elas sejam 94% idênticas, a isoforma beta é incapaz de ligar-se aos glicocorticóides e ativar a transcrição gênica. Esta, apesar de também formar um complexo com as chaperonas (relembre desse complexo no post sobre Sensibilidade aos Glicocorticóides!), localiza-se primariamente no núcleo celular, mesmo na ausência de um ligante. Embora não possa ativar a transcrição, lembre-se que os receptores glicocorticóides também atuam indiretamente sobre esse processo modulando a atuação de outros fatores de transcrição e também exercer seus efeitos por alternativas não genômicas, o que já foi comentado em um post passado.

            A versatilidade do gene do GR em direcionar a expressão de sua proteína pode ser observada em função dos polimorfismos descritos e ainda de diversos outros. Vários polimorfismos de um único nucleotídeo já foram descritos na base de dados do GR. Embora alguns destes loci polimórficos se correlacionem com doenças nos humanos, as diferenças individuais nas respostas aos glicocorticóides podem ser atribuídas às substituições na seqüência do GR. As mutações e os polimorfismos do GR também podem alterar a expressão do receptor, a sua interação com o DNA e com outras proteínas, modificando, portanto, o seu efeito biológico.

            No próximo post, discutiremos a respeito de certos fatores que influenciam na sensibilidade aos glicocorticóides.

Por: Plínio Rodrigo Máximo Macêdo

Bibliografia:

Aspectos moleculares da sensibilidade aos glicocorticóides; Cláudia D.C. Faria; Carlos Alberto Longui; Laboratório de Medicina Molecular, Departamento de Ciências Fisiológicas da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP 

http://www.bioacademy.gr/lab/lab.php?lb=38&pg=1

Reabsorção de Sódio e Aldosterona

A ação básica da aldosteroa sobre as células tubulares é pouco compreendida atualmente, entretanto é bem conhecida a sequência de eventos na célula que levam ao aumento da reabsorção de sódio:

1.       As membranas celulares, por serem lipossolúveis, permitem fácil difusão da aldsterona para o interior das células epiteliais tubulares.

2.       Ocorre a ligação, no citoplasma, da aldosterona com um receptor proteico citoplasmático altamente específico. Tal receptor é uma proteína cuja estrutura terciária só permite se combinar com a molécula de aldosterona ou compostos muito semelhantes.

3.       O complexo formado (aldosterona-receptor ou produto dessa ligação) difunde-se para o núcleo da célula, onde pode sofrer maiores mudanças. Tais mudanças podem induzir uma ou mais porções do DNA a formar um ou mais tipos de RNA mensageiro cuja função se relaciona com o processo de transporte dos íons sódio e potássio.

4.       O RNA mensageiro difunde-se de volta ao citoplasma, onde age juntamete com ribossomos para promover síntese proteica. As proteínas sintetizadas são uma mistura de uma ou mais enzimas e proteínas transportadoras de membrana. Essas proteínas agirão em conjunto para promover o transporte de sódio, potássio e hidrogênio através da membrana da célula.

Um dos principais exemplos de enzimas produzidas é a adenosina trifosfatase sódio-potássio, que atua como parte principal da bomba de troca dos íons sódio e potássio nas membranas basolaterais das células tubulares renais. Há também proteínas que permitem a rápida de difusão de sódio do lúmen para o meio intracelular.

A aldosterona não possui, portanto, ação direta sobre o transporte de sódio. Sua atuação se deve a uma sequência de eventos celulares que levam á síntese de substâncias intracelulares específicas que promoverão o processo de transporte.

Bruno Fonseca

MED93

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

- GUYTON, A. C. et al. Tratado de Fisiologia Médica. ELSEVIER, 11ª ed. Rio de Janeiro, 2006.

O despertar do Ritmo Circadiano.

Nada mais certo que dizer que um dia tem 24 horas, e dependendo da hora do dia é possível determinar o estado metabólico do organismo. Isso porque existem no corpo diversas reações metabólicas que são estimuladas ou reprimidas por fatores externos - um dos principais é a luz -  de tal forma a acontecerem praticamente na mesma hora todos os dias. A precisão desses acontecimentos é tão surpeendente que passou-se a fazer uma analogia com um relógio, chamado de relógio biológico.

O ritmo circadiano, ou melhor, os ritmos circadianos- já que existem mais de 100 no organsimo-  são esses marcadores de hora que influenciam na produção de hormônios, ritmo cardíaco, temperatura corporal, pressão arterial, nível de concentração, relaxamento e diversas outros estados que mudam com o decorrer das horas. O centro de controle desses ritmos  encontra-se em uma região do sistema nervoso central denominada Núcleo Supraquiasmático(NSQ): uma região de células nervosas do hipotálamo reguladora do hormônio melatonina, produzido pela glândula pineal, que sofre estímulos da luminosidade externa; adaptando, dessa forma,  o corpo à passagem das horas do dia.

As mais importantes adaptações do ritmo circadiano se encontram  na regulação da produção de hormônios, e o glicocorticóide cortisol está intimamente ligado à esse ritmo. Estudos [vide bibliografia: http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=3668302] revelam alta do hormônio cortisol no período da manhã, perto do horário de 7 horas. Devido à relação desse hormônio com a gliconeogênese e o stress a alta de cortisol está relacionada com o despertar, sendo observada uma alta desse esteróide no sangue nas primeiras horas da manhã, a qual prepara o corpo para mais um dia de mudanças metabólicas.

por Nícolas Nogueira

Bibliografia:http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=3668302

http://boasaude.uol.com.br/lib/emailorprint.cfm?id=3207&type=lib

Regulação da Secreção de Aldosterona

A regulação da secreção de aldosterona está intimamente relacionada a inúmeros fatores especiais da fisiologia do organismo, dentre os quais podemos citar os principais, que são:

- concentração de eletrólitos no líquido extracelular;
- volume do líquido extracelular;
- volume sanguíneo e
- pressão arterial.

A secreção de aldosterona se dá pelas células da zona glomerulosa, que é a camada mais externa do córtex da adrenal, conforme pode ser visualizada na imagem abaixo:

Tal regulação é praticamente independente da regulação do cortisol e androgênios pelas zonas fasciculada e reticular.

De acordo com os estudos feito na área, são quatro os principais fatores responsável pela regulação da aldosterona (seguindo sua ordem de importância):

1. O aumento da concentração de íons potássio no líquido extracelular aumenta significativamente a secreção de aldosterona.

2. A maior atividade do sistema renina-angiotensina também aumenta acentuadamente a secreção de aldosterona, entretanto com intensidade ligeiramente menor do que a promovida pelo aumento da concentração de íons potássio.

3. O aumento da concentração de íons sódio no líquido extracelular reduz levemente a secreção de aldosterona.

4. O ACTH formado pela adenohipófise (hipófise anterior) é fundamental para a ocorrência da secreção de aldosterona, no entanto não exerce muita influência sobre o controle da taxa de secreção.

influência da hipófise sobre os diversos constituintes do sistema endócrino, incluindo o córtex da adrenal

A aldosterona atua sobre os rins contribuindo para a excreção do excesso de íons potássio e aumentando o volume sanguíneo e a pressão arterial, normalizando, dessa forma, o grau de atividade do sistema renina-angiotensina (cuja ativação constitui uma resposta a um menor fluxo sanguíneo renal ou à perda de íons sódio). Tais mecanismos de controle por feedback são imprescindíveis para a manutenção da vida.

Bruno Fonseca

MED93

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

-          GUYTON, A. C. et Al. Tratado de Fisiologia Médica. 11ª ed. ELSEVIER. Rio de Janeiro, 2006.

Função Renal dos Mineralocorticoides - Aldosterona

Os Mineralocorticoides

Os mineralocorticoides são hormônios secretados pelo córtex da adrenal e são essenciais para se evitar um acentuado aumento na concentração de íons potássio no líquido extracelular, além de evitar que sódio e cloreto sejam rapidamente eliminados do organismo e que os volumes totais de líquido extracelular e sangue tornem-se amplamente reduzidos.

A aldosterona exerce função de destaque dentre os mineralocorticoides, uma vez que é responsável por cerca de 90% da atividade mineralocorticoide das secreções adrenocorticais. Entretanto o cortisol, que é um glicocorticoide, também exerce grande influencia sobre a atividade mineralocorticoide, mas a atividade da aldosterona é aproximadamente 3.000 vezes maior que a do cortisol, sendo que a concentração plasmática deste é cerca de 2.000 vezes maior que a da aldosterona.

estrutura molecular da Aldosterona

A aldosterona e sua atuação na fisiologia renal

A aldosterona aumenta a absorção de sódio e, ao mesmo tempo, aumenta a secreção de potássio pelas células epiteliares tubulares renais. Ou seja, a aldosterona promove uma conservação dos íons sódio no líquido extracelular e uma excreção de íons potássio na urina.

complexa rede de interação hormonal fisiológica da qual participa a aldosterona

Uma elevada concentração de aldosterona no plasma é capaz de reduzir transitoriamente a perda de sódio excretado na urina para níveis muito baixos. Simultaneamente, a perda urinária de potássio aumenta muitas vezes. Portanto, o resultado final do efeito fisiológico renal do excesso de aldosterona no plasma é:
- aumentar a quantidade total de sódio
- reduzir a quantidade de potássio no líquido extracelular

Já uma ausência total de secreção do hormônio aldosterona implica perda transitória de cerca de 10-20g de sódio na urina por dia, uma quantidade equivalente a 10-20% de todo o sódio do organismo! Ao mesmo tempo, o potássio é rigorosamente conversado no líquido extracelular.

Bruno Fonseca
MED93

Referências Bibliográficas:

-          GUYTON, A. C. et al. Tratado de Fisiologia Médica. 11ª ed. ELSEVIER. Rio de Janeiro, 2006.

Hiperaldosteronismo Primário

Definição


Hiperaldosteronismo primário, também conhecido por síndrome de Conn, é uma doença caracterizada pela excessiva e prolongada secreção do hormônio aldosterona, podendo provocar as seguintes alterações:

- aumento do sódio corporal
- diminuição das concentrações de potássio

estrutura molecular da aldosterona

Tais alterações são responsáveis por causar alcalose (aumento do pH sanguíneo), elevação do volume do líquido intracelular e da pressão arterial.

Aspectos Clínicos


A doença foi caracterizada no ano de 1954 por Jerome Conn, que apresentou suas observações clínicas e denominou a síndrome com seu nome.

A causa mais comum (75% dos casos) de hiperaldosteronismo primário é um adenoma (tumor epitelial) que causa superprodução de aldosterona. Seu diagnóstico costuma se dar entre 30 a 50 anos de idade, e é mais frequente entre mulheres. É uma causa de hipertensão arterial sistêmica, sendo que estudos recentes estimam que 5 a 10% dos hipertensos apresenta a síndrome de Conn.

As complicações mais comuns que podem ocorrer na patogenia de tal doença são:

- acidentes vasculares encefálicos
- insuficiência renal
- infarto do miocárdio.

Seu diagnóstico se dá com a confirmação de altas concentrações de aldosterona e, simultaneamente, baixos níveis de atividade da renina.

O tratamento da síndrome inclui tentativa de correção do quadro de hipertensão arterial e mialgia (provocada pela baixa concentração de potássio sérico) e intervenção cirúrgica, sobretudo nos casos de adenoma. É rapidamente eficaz no aumento da concentração de potássio, entretanto pode demorar para recuperar o quadro hipertensivo e cerca de 30% dos pacientes permanecem com hipertensão arterial residual.

Bruno Fonseca
MED93


REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:


- ACCETA, P. et al. Hiperaldosteronismo primário. Relato de dois casos. Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões volume 37 nº4. Rio de Janeiro, 2010.
- PASSOS, V. Q. el al. Hiperaldosteronismo primário revisitado. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia volume 45 nº 3. São Paulo, 2001.