A cascata de eventos que leva à transativação ou à transrepressão gênica pelos glicocorticóides inicia-se com o hormônio lipofílico (lembre-se que eles possuem a mesma estrutura básica do colesterol) cruzando a membrana plasmática da célula alvo. O complexo hormônio-receptor-elemento de resposta hormonal modula a transcrição dos genes alvo dos glicocorticóides, positiva ou negativamente, na dependência do contexto do promotor e da participação de proteína co-ativadoras ou co-repressivas. A ativação da transcrição gênica é mediada por um complexo de fatores reguladores da atividade da RNA polimerase, incluindo co-fatores protéicos (fatores de transcrição basal) e outros fatores associados (fatores gerais de transcrição).
O receptor glicocorticóide também modula a ação dos fatores de transcrição independentemente da ligação direta ao DNA, por meio de interações diretas proteína-proteína com outros fatores de transcrição. Particularmente para os glicocorticóides, a interação ocorre entre o complexo hormônio-receptor e os fatores de transcrição AP-1 (proteína de ativação 1 dos fatores de transcrição) e NFKB (fator nuclear Kappa-B), nas regiões regulatórias de diversos genes. Monômeros ou dímeros de GR interagem com AP-1 ou NFKB e inibem a ativação transcricional de genes normalmente regulados por esses fatores. Os glicocorticóides também modulam os efeitos de outros fatores de transcrição, como Stat4, Stat5, NF-1, Oct-1, SP-1, C/EBP, HNF3 e HNF4.
Os hormônios esteróides podem, ainda, exercer seus efeitos por alternativas não genômicas. Esses efeitos foram documentados principalmente para a 1,25 - vitamina D3, a progesterona e a aldosterona; eles parecem envolver um sistema de segundos mensageiros, incluindo a proteíno-quinase C, os níveis intracelulares de cálcio e de óxido nítrico e as tirosino quinases. Especialistas sugeriram que os efeitos não-genômicos dos glicocorticóides provavelmente resultem da existência de uma forma de receptor glicocorticóide de membrana citoplasmática, originada por transcrição alternativa da molécula de glicocorticóide.
Em um próximo post, discutiremos como é estruturado o gene que dá origem aos GR e como isso influência nas características dessas proteínas.
Por Plínio Rodrigo Máximo Macêdo
Bibliografia:
Aspectos moleculares da sensibilidade aos glicocorticóides; Cláudia D.C. Faria; Carlos Alberto Longui; Laboratório de Medicina Molecular, Departamento de Ciências Fisiológicas da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, SP
http://www.dkfz.de/en/molekularbiologie/projects/nuclearreceptorfunction.html
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