domingo, 19 de junho de 2011

De que forma a prática de exercícios físicos auxilia no metabolismo da glândula tireoide?



A glândula tireóide além de produzir triiodotironina e tetraiodotironina produz também calcitonina, como já mencionado anteriormente. A calcitonina é liberada em situação de hipercalcemia sanguínea, inibindo a retirada do cálcio presente na matriz óssea. A atividade física aumenta o nível desse hormônio. Vale lembrar que os íons de cálcio são os intermediários entre o impulso nervoso e a contração muscular, fazendo com que as cabeças de actina e miosina se liguem, o que promove a contração muscular.
A tiroxina, ou tetraiodotironina, sofre deiodação podendo originar T3 ou rT3, o T3 reverso, sendo esta uma via alternativa. Como mencionado na postagem “Mecanismo de ação dos hormônios da tireóide”, T3 possui uma afinidade muito maior ao seu receptor do núcleo da célula alvo do que T4 e, deste modo, é considerado a forma metabolicamente ativa. O T3 reverso é considerado inativo e é produzido em grande quantidade na existência de doenças crônicas, na deficiência de carboidratos e em situações de stress, como o caso de exercícios físicos.
Em situações de atividade física a via alternativa de deiodação do T4 poupa energia e ocorre em proporções maiores assim como a via principal, embora a quantidade de T3 livre no sangue não seja alterada. A quantidade de TSH no sangue é elevada nessas situações e a quantidade de T4, assim como a de T3, continua igual.
Por Helouise Bitencourte
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Referências Bibliográficas:
Harper: Bioquímica; Murray, R. K.; Granner, D. K.; Mayes, P. A.; Rodwell, V. W.; Sétima Edição; São Paulo, Atheneu, 1994.
Bioquímica Básica; Torres, Bayardo Baptista; Marzzoco, Anita; Segunda Edição; Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1999.  
http://search.babylon.com/imageres.php?iu=http://www.afarias.blog.br/wp/images/AtividadesFsicasRegularesAtenuamadisfuno_10E8C/disfuno_ertil_thumb.jpg&ir=http://www.afarias.blog.br/wp/?p=652&ig=http://images.google.com/images?q=tbn:ANd9GcRJJH6XeGk5sCuDGEwbNymfEx1Lwkc6XUMcszNdUYgSsorByrfy806EAg:www.afarias.blog.br/wp/images/AtividadesFsicasRegularesAtenuamadisfuno_10E8C/disfuno_ertil_thumb.jpg&h=267&w=369&q=atividades%20fisicas&babsrc=home
 

sábado, 18 de junho de 2011

A saúde da Dilma


A reportagem principal da revista Época de no 680, entitulada “A saúde da Dilma”,  revela que a presidente tem tireóide de hashimoto. Em virtude  da compatibilidade dessa informação com o assunto  do nosso blog, vamos explicar melhor o que vem a ser essa doença

A tireóide de Hashimoto recebeu este nome em homenagem ao médico que a descobriu, o doutor Hakaru Hashimoto, em 1912. Trata-se de uma doença auto-imune, sendo a causa mais comum de hipotireoidismo nos EUA. Apesar de estar muito associada a casos de hipotireoidismo, os dois termos não são intercambiáveis. A tireóide de Hashimoto é uma doença que pode ter diversos sintomas ou mesmo permanecer assintomática por muitos anos, enquanto que o hipotireoidismo é uma condição clínica de baixa atividade da glândula tireóide.
Muitas vezes, pacientes com tireoide de Hashimoto são assintomáticos durante a maior parte de vida, só vindo a desenvolver a doença já em idade adulta.Os sintomas mais comuns são aumento no tamanho da glândula tireóide, depressão, fatiga, ganho de peso, constipação, queda de cabelos, problemas de fertilidade e dores nas articulações e nos músculos. É importante frisar que na doença de Hashimoto pode haver momentos em que a atividade da tireóide é aumentada após períodos de hipotireoidismo, havendo alternância entre sintomas de hiper e hipotireoidismo.No caso da presidente Dilma, a tireóide de Hashimoto levou a um quadro de hipotireoidismo, como informa a reportagem.
A tireóide de Hashimoto não tem cura, mas o hipotireoidismo por ela gerado pode ser controlado com a reposição de T3 e T4. O remédio usado pela presidente, o Synthroid, é na verdade o hormônio T4 (levotiroxina de sódio) produzido artificialmente. Se houver desenvolvimento de inflamações na tireóide, é comum o uso conjunto de corticóides(que são poderosos anti-inflamatórios, como já citado).



Molécula da levotiroxina de sódio, componente ativo do Synthroid, o remédio usado pela Dilma.

O diagnostico da tireóide da Hashimoto é feito de diversas formas. Pode-se realizar exames de sangue para detector primeiramente o hipotireoidismo. Taxas baixas de T3 e T4, ou taxas altas de TSH revelam quadros de hipotireoidismo. As taxas altas de TSH(hôrmio estimuante da tireóide) são uma tentativa de hipófise de equilibrar a baixa produção de T3 e T4, sendo típica do período inicial de desenvolvimento do hipotireoidismo. Se detectado o hipotireoidismo, deve ser feito um exame extra para detectar as taxas de anticorpos contra tireoglobulina e contra a tireóide peroxidase, as duas principais enzimas da tireoide. Se essas taxas se apresentarem elevadas, trata-se de um quadro de tireóide de Hashimoto que levou a um hipotireoidismo.
O outro medicamento utilizado  no tratamento da presidente foi o Calcort, um corticóide, que tem por princípio ativo o deflazacorte. Esse medicamento tem ação anti-inflamtória, sendo usado no controle de respostas alérgicas exageradas, inflamações de pulmão e de articulações. Além disso, esse medicamento também atua reduzindo o número de certas “células brancas”do sistema imune, sendo muito utilizado no tratamento de doenças autoimunes e de certos tipos de câncer, como linfomas a leucemia.
No caso, a utilização mais recente desse medicamento pela presidente foi contra um quadro de pneumonia, provavelmente para reduzir inflamações no pulmão. No entanto, é possível que o mesmo medicamento tenha sido usado anteriormente contra o linfoma(câncer nos nódulos linfáticos) ou contra a tireóide de Hashimoto(que é uma doença auto-imune).

                          
Além disso, foi citado que a pesidente faz uso do slow-K, um medicamento a base de cloreto de potássio utilizado para aumentar os níveis de potássio no sangue. Baixos níveis de potássio no sangue podem estar relacionados a uma atividade alta da glândula adrenal, sobretudo a região produtora de mineralocorticóides. Os mineralocorticóides, principalmente a aldosterona, atuam aumentando a eliminação de potássio e a reabsorsão de sódio. Assim, uma produção acentuada desse hormônio pode levar a uma baixa de potássio, o que é corrigido usando-se o slow-K.


Por Daniela Frank de Albuquerque
Bibliografia:
www.medicinenet.com/hashimotos_thyroiditis/article.htm
thyroid.about.com/cs/hypothyroidism/a/hashivshypo.htm 
http://emedicine.medscape.com/article/120937
www.netdoctor.co.uk/medicines/100000429.html
www.rxlist.com/synthroid-drug.htm 
www.rxlist.com › ... › slow-k (potassium chloride) drug center






quarta-feira, 15 de junho de 2011

E as NSAIDs, como funcionam?

NSAIDs (nonsteroidal anti-inflammatory drugs) são um conjunto de drogas que tem ação anti-inflamatória e que, no entanto, não são compostas por corticóides ou hormônios similares. A maioria desses fármacos contém derivados do ácido acetil salicílico(mais conhecido como aspirina), que possui ação anti-inflamatória, analgésica, antipirética e anti-coagulatória. Essas drogas foram criadas no início do século XIX, numa tentativa de atender a pacientes que desenvolviam resistência a corticóides (em função de seu uso prolongado) e de reduzir os efeitos colaterais apresentados pelos corticóides (hipertensão, diabetes, osteoporose, ganho de peso, edemas, entre outros).

A título de curiosidade, decidimos explicar também como essas drogas funcionam. Bem, então vamos lá!!! As NSAIDs têm como mecanismo básico a sua capacidade de inibir a síntese de diversas prostaglandinas(uma classe de eicosanóides, lembra??).Esses medicamentos inibem a conversão do ácido aracdônico, liberado pela ação da fosfolipase A2, em PGG2 e PGH2 e posteriormente em PGE2(que é uma das responsáveis pela dor em processos inflamatórios). Por essa razão, esses medicamentos foram os primeiros analgésicos reconhecidos(hoje em dia seu uso analgesico restringe-se a dores menores, sendo o uso de narcóticos muito mais frequente).
Mas e a ação anti-inflamatória?? Esses medicamentos devem o seu poder anti-inflamatório ao fato de inibirem a isoenzima ciclooxigenase(COX).Essa enzima se apresenta em duas formas, COX-1 e COX-2, sendo a COX1 responsável pela produção de protaglandinas essencias ao funcionamento do corpo e a COX-2 responsável pela síntese de eicosanóides ligados a inflamações. O problema é que a ação desses medicamentos não é seletiva, atuando tanto sobre a COX-1 quanto sobre a 2.
Essa ação não seletiva bloqueia as ações da COX-1, que tem, entre outras funções, um papel a protectão da mucosa do trato gastrointestinal, atuação no trato renal, na diferenciação de macrófagos e na função das plaquetas. Por isso, esses medicamentos acabaram levando a efeitos colaterais também indesejados.
Atualmente foi desenvolvida uma nova geração de drogas que atua seletivamente sobre a COX-2, tendo uma ação anti-inflamatória muito mais focal. Exemplos dessas drogas são o celecoxib e o eterocoxib. Apesar de esses medicamentos terem reduzido a incidência de ulceração, foi constatado que muitos dos demais efeitos colaterais ainda foram mantidos.

Bem pessoal, espero ter satisfeito a curiosidade de vocês quanto ao funcionamento de outros anti-inflamatórios. Nos próximos posts vamos dar ênfase a patologias decorrentes de problemas na produção de hormônios da adrenal. Aguardem...

Por Daniela Frank de Albuquerque
Bibliografia:
Wilson and Gisvold's textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry- Block, John H.; Beale, John M.- eleventh edition-chapter 22- pages 753 to 755
http://www.medicinenet.com/nonsteroidal_antiinflammatory_drugs/article.htm


Efeitos colaterais do uso de corticóides

Apesar de suas propriedades farmacológicas, os corticóides apresentam uma série de efeitos indesejados, sobretudo se o seu uso for prolongado. Isso ocorre porque esses medicamentos são, antes de mais nada, hormônios que atuam, portanto,  de forma sistêmica.
Entre esses efeitos, os mais comuns são aumento da pressão sanguínea,glaucoma, retenção de fluidos, ganho de peso, diabetes tipo II, osteoporose, aumento no risco de infecções, entre outros.Como podemos justificar esses efeitos?
Os fármacos a base de corticóides geram, em maior ou menor grau, um desequilíbrio na retenção de eletrólitos pelo organismo, principalmente o sódio, o que gera uma retenção de fluidos no organismo. Essa retenção de fluidos influencia tanto na formação de edemas quanto no aumento da pressão sanguínea. Esse aumento de pressão pode gerar vários efeitos adversos, dentre eles o glaucoma(aumento de pressão no globo ocular) havendo perda progressiva de visão e eventual cegueira.
O ganho de peso está associado a função primária que os corticóides exercem no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. Esses hormônios atuam aumentando não só o apetite , mas também a taxa de glucose no sangue(uma resposta que está diretamente associada a preparação do organismo para eventos de stress). Isso gera não só a um ganho de peso como também a piora ou leva ao desenvolvimento do quadro de diabetes tipo II (insulina resistente) a longo prazo.
Os corticóides atuam também inibindo a ação dos osteoblastos(que reconstroem a matriz óssea) e estimulando a ação de osteoclastos(que degradam a matriz óssea). Paralelamente, há uma redução da absorção de cálcio pelo intestino e uma maior eliminação do mesmo pelos rins.Enfim, os corticóides levam a uma desregulação geral dos níveis de cálcio e da atividade de células responsáveis por manter a matriz óssea, o que culmina em casos de osteoporose.
A ação anti-inflamtória desses medicamentos, como já elucidado, ocorre principalmente via redução da transcrição de vários elementos relacionados a atividade do sistema imune. Sendo assim, é razoável considerar que esses medicamentos a longo prazo gerem um quadro de imunossupressão, resultando em uma maior susceptibilidade a infecções e doenças oportunistas.
Além disso, o uso prolongado desses hormônios gera um feedback negativo na adrenal, inibindo a produção de hormônios como um todo por essa glândula.Por essa razão, após um longo periodo de prescrição desses medicamentos, deve-se ter o cuidado de retirá-los gradualmente do paciente (ação conhecida como “desmame”), permitindo uma retomada do funcionamento normal da adrenal e evitando desequilíbrios hormonais desnecessários.

Por Daniela Frank de Albuquerque
Bibliografia:
http://www.mayoclinic.com/health/steroids/HQ01431
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC462622/pdf/thorax00344-0001.pdf

domingo, 12 de junho de 2011

Patologias relacionadas aos hormônios da tireóide

As doenças da tireóide estão freqüentemente relacionadas aos hormônios TSH, T3 e T4. As mais comuns são bócio, hipotireodismo e hipertireoidismo.


Bócio é a denominação de uma doença caracterizada pelo aumento da glândula tireóide por conta da tentativa de compensar o TSH em nível elevado. Entre as causas do bócio estão deficiência ou excesso de iodo, deficiências nos mecanismos autorregulatórios, presença de tumores na glândula e raros defeitos hereditários.
Essas deficiências podem ser causadas por falha em uma das várias etapas da biossíntese dos hormônios tireoideanos, como: defeito de transporte de I-; defeito na iodação; defeito de ligação entre MIT e DIT ou DIT e DIT; deficiência de deiodinase; produção de proteínas iodadas anormais.   
As deficiências parciais dessas funções produzem, nos adultos, o Bócio simples. Já os casos mais severos podem causar hipotiroidismo.
O Bócio simples pode ser tratado com administração de hormônios exógenos ou, para alguns casos específicos, com a suplementação ou restrição de iodeto na alimentação.

Hipotireoidismo é uma doença manifestada pela quantidade insuficiente de T3 ou T4 livre. A causa mais comum é devida a uma falha da tireóide, mas também pode ser causada por doenças da hipófise e do hipotálamo.
O hipotireoidismo diminui a velocidade do metabolismo basal e também a velocidade de outros processos dependentes dos hormônios tireoideanos.
Nas características do hipotireodismo incluem-se, entre outras dependentes da idade do paciente:
  • batimento cardíaco lento;
  • hipertensão diastólica;
  • comportamento lento (vagaroso);
  • sonolência;
  • constipação;
  • sensação de frio;
  • mixedema;
  • queda de cabelo;
  • pele e cabelos secos; e
  • aparência pálida.

Quando o hipotireoidismo se apresenta tardiamente na infância produz deficiências no crescimento físico (estrutura física pequena), mas não retardamento mental.

O tratamento do hipotireoidismo é feito com administração de hormônios tireoideanos exógenos.
Hipertireoidismo ou Tireotoxicose manifesta-se pela produção excessiva de hormônio tireoideano. Dentre as várias causas possíveis para a patologia, cita-se com mais freqüência a Doença de Graves, que se constitui na produção de IgG-tireóide estimulante (TSI) que ativa o receptor TSH, aumentando a glândula tireóide e produzindo muito T3 e T4, já que o estimulante TSI está descontrolado por não haver retroalimentação.
O paciente de hipertiroidismo apresenta, comumente, os seguintes sintomas:
  • velocidade cardíaca aumentada;
  • pressão do pulso aumentada;
  • nervosismo;
  • insônia;
  • perda de peso, apesar do aumento do apetite;
  • fraqueza;
  • freqüência intestinal aumentada;
  • sudorese excessiva;
  • sensibilidade ao calor; e
  • pele vermelha e úmida.

O tratamento do hipertiroidismo causado pela doença de Graves é feito pelo bloqueio da produção hormonal com uma droga anti-tireoideana, com administração de isótopo radioativo de Iodo (I131) que deprime a glândula tireóide ou por uma combinação dos dois métodos. Eventualmente, a glândula pode ser removida por intervenção cirúrgica.
Por Helouise Bitencourte
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Referências Bibliográficas:
Harper: Bioquímica; Murray, R. K.; Granner, D. K.; Mayes, P. A.; Rodwell, V. W.; Sétima Edição; São Paulo, Atheneu, 1994.
Exame Clínico; Epstein, Owen; Perkin, G. David; Bono, David P. de; Cookson, John; Segunda Edição; Porto Alegre, Artmed, 1999.



Mecanismo de transporte dos hormônios da tireóide


             
            Os hormônios chegam aos diversos locais do corpo por meio do sistema circulatório, para que assim possam atuar nas células e tecidos-alvo e desempenhar sua função. O sangue transporta os sinais hormonais de um tecido para o tecido alvo, encontrados na forma solúvel ou suspensa no plasma.
            Os hormônios T3 e T4 são transportados na forma combinada, ou seja, ligados às proteínas globulina ligante de tiroxina (TBG) e pré-albumina ligante de tiroxina (TBPA). A TGB, uma glicoproteína, possui maior afinidade a T3 e T4 do que a TBPA, ligando-se não covalentemente a quase toda a quantidade desses hormônios. O pouco que permanece livre é responsável pela atividade biológica. As quantidades livres de T3 e T4 são equivalentes e a meia-vida de T4 é maior.
            A TBG é sintetizada no fígado, sua síntese é aumentada por estrógenos e diminuída por andrógenos e glicocorticóides, resultando em alteração na quantidade de T3 e T4 combinados.
            A concentração hormonal no sangue é extremamente baixa, durante a secreção a concentração aumenta algumas ordens de grandeza e quando para, a concentração volta ao nível de repouso. A existência do hormônio no sangue é curta, se sua presença não é mais necessária ele é inativado enzimaticamente. 

Por Helouise Bitencourte
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Referências Bibliográficas:
Harper: Bioquímica; Murray, R. K.; Granner, D. K.; Mayes, P. A.; Rodwell, V. W.; Sétima Edição; São Paulo, Atheneu, 1994.
Princípios de Bioquímica; Lehninger; Nelson, David L.; Cox, Michael M.; Quinta Edição; Artmed, 2011.

Mecanismo de ação dos hormônios da tireóide

Obs.: A chegada do hormônio tireoideano até o núcleo é igual a que ocorre com hormônios esteróides.
           Os hormônios, juntamente com os neurotransmissores, são responsáveis pela coordenação e integração das vias metabólicas de mamíferos. Para que os tecidos e órgãos desempenhem uma função determinada é necessário que haja um padrão de metabolismo específico, situação propiciada pela ação desses mensageiros químicos.
            Existem três classes de hormônios, os peptídios, os esteróides e os amina, sendo que os tireoideanos, T3 e T4, se enquadram na categoria amina, compostos de pequeno peso molecular derivados do aminoácido tirosina.
            Como os hormônios tireoideanos regulam a expressão gênica, sua atuação ocorre lentamente, promovendo respostas máximas nos tecidos-alvo depois de horas, às vezes dias. Esses hormônios são lipossolúveis  e, portanto, passam através da membrana plasmática das suas células-alvo e seguem ligados a receptores citoplasmáticos, com os quais possuem baixa afinidade, que mantêm os hormônios próximos ao seu sítio de ação, para o núcleo onde se encontram seus receptores, proteínas específicas que se ligam a T3 e T4 com alta afinidade, sendo que o próprio complexo hormônio-receptor altera a expressão gênica. T3 apresenta maior afinidade aos receptores que T4, e, deste modo, T3 mostra uma maior capacidade de induzir a resposta biológica.
            A função geral de T3 e T4 é aumentar o consumo de oxigênio, via fosforilação oxidativa, como tambem a utilização de ATP, pois aumentam o número de bombas Atpases Na+ / K+, presentes em quase todas as células. Eles agem no núcleo aumentando a transcrição de genes em sítios específicos e, consequentemente, elevando a síntese proteica. Portanto, esses hormônios elevam a taxa do metabolismo basal do organismo.
            Taxa do metabolismo basal é a medida da taxa de consumo de oxigênio por um homem em repouso completo e em doze horas de jejum. Sua dosagem é útil no diagnóstico de algumas doenças da tireóide, pois permite perceber seu mau funcionamento. A quantidade de iodo ligado a proteínas no sangue também permite realizar essa análise.

Por Helouise Bitencourte
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Referências Bibliográficas:
Harper: Bioquímica; Murray, R. K.; Granner, D. K.; Mayes, P. A.; Rodwell, V. W.; Sétima Edição; São Paulo, Atheneu, 1994.
Princípios de Bioquímica; Lehninger; Nelson, David L.; Cox, Michael M.; Quinta Edição; Artmed, 2011.
           
           
           

Biossíntese de T3 e T4

           
            A tireoglobulina é uma glicoproteína iodada grande, composta de 115 resíduos de tirosina, sítios potenciais para a adição de iodo, sendo precussora de T3 e T4. Tirosina é um aminoácido polar sem carga produzido pelo homem a partir da hidroxilação de fenilalanina, outro aminoácido essencial, que não pode ser produzido pelo homem e é adquirido por meio da dieta. A maior parte do iodo dessa molécula se encontra ligada a precussores inativos, monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT), e a menor parte ligada a resíduos de iodotironina, T3 e T4.

            Na região basal da célula da tireóide a tireoglobulina é sintetizada, sendo amarzenada no colóide extracelular, região central da glândula. Durante a hidrólise dessa substância, ela adentra a célula novamente por meio de pinocitose. Nessa via endocítica, a vesícula funde-se ao lisossomo e a tireoglobulina é hidrolisada por proteases, liberando aminoácidos, iodotironinas, MIT e DIT. As iodotironinas são liberadas da porção basal da célula, caindo na corrente sanguínea, e a MIT e a DIT sofrem ação da enzima NADPH dependente deiodinase, tendo seu iodo removido. Esse iodo servirá de reserva à tireoide.
            A glândula tireóide é capaz de concentrar iodeto (I -) contra um gradiente eletroquímico, situação que envolve gasto de energia e dependência da bomba de sódio e potássio, por meio da ação da bomba tireoidiana de I-. O iodeto tambem entra na célula por meio de difusão passiva. Após a entrada na célula, o iodeto é oxidado pela tiroperoxidase, que requer peróxido de hidrogênio, água oxigenada, como agente oxidante.
            A oxidação do iodeto é inibida por várias substâncias, e por este motivo o iodeto oxidado logo é incorporado em MIT e DIT, reação denominada organificação ou iodação. Vale ressaltar que a tirosina livre pode ser iodada, mas não será reconhecida pelo RNA transportador e, consequentemente, não fará parte de proteínas. Duas moléculas de DIT se ligam para formar T4 e uma molécula de MIT e uma de DIT se ligam para formar T3, durante a hidrólise de tireoglobulina, que é inibida por iodeto e estimulada por TSH.
            O hormônio tireóide estimulante (TSH) é uma glicoproteína que para realizar sua função liga-se a seu receptor na membrana plasmática  e ativa a adenil ciclase (AMPc), segundo mensageiro da ação hormonal que depende estimulação hormonal contínua, pois sua tividade cessa na ausência do TSH, no caso. Os efeitos do TSH sobre o funcinamento da tireóide ocorrem em minutos e incluem, a aceleração de todas as etapas da biossíntese de T3 e T4.

Por Helouise Bitencourte
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Referências Bibliográficas:
Harper: Bioquímica; Murray, R. K.; Granner, D. K.; Mayes, P. A.; Rodwell, V. W.; Sétima Edição; São Paulo, Atheneu, 1994.
Bioquímica Básica; Torres, Bayardo Baptista; Marzzoco, Anita; Segunda Edição; Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1999. http://4.bp.blogspot.com/_n3PxttaerYQ/RjkFPWvDGTI/AAAAAAAAAD0/P331SWMOY20/s400/Imagem2.png
           

sábado, 11 de junho de 2011

Ação anti-inflamatória dos glucocorticóides II


No último post, explicamos o que é uma reação inflamatória, as principais ações do sistema imune nesse processo e a síntese de intermediários  relacionados ao desencadeamento de inflamações, os eicosanóides. Agora partimos para a explicação de como os glucorticóides ou fármacos com propriedades químicas que mimetizam glucorticóides atuam nessa resposta inflamatória.
Primeiramente cabe lembrar que os glucocorticóides são amplamente impregados no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, como a asma, a artrite reumatóide e doenças autoimunes em geral (como lúpus e retocolite). Todas essas doenças estão diretamente associadas a uma alta expressão de genes que decodificam agentes inflamatórios. Sendo assim, a primeira ação desses medicamentos está relacionada, justamente, a uma mudança na expressividade gênica.
Essa mudança pode ocorrer de forma direta ou indireta. Os glucorticóides se ligam a receptores presentes na membrana plasmática de células alvo (GR-glucocorticoids receptors) e esses então se translocam para o núcleo e se ligam a GREs (glucocorticoid response elements), que por sua vez aumentam a transcrição de genes relacionados a elementos anti-inflamatórios, como as interleucinas 1 e 10, a lipocortina 1( que retarda a ativação da fosfolipase A2, responsável pela liberação de ácido aracdônico, o precurssor de eicosanóides), entre outros.
O efeito indireto está relacionado a uma redução da transcrição de genes relacionados a múltiplos elementos que causam inflamação. Receptores de glucocorticóides ativos interagem com  regiões promotoras (fator-kB  e activador protein 1)  que regulam a expressão de genes responsáveis por produzir uma resposta inflamatória, inibindo esses promotores. Assim sendo, há um supressão da transcrição de elementos inflamatórios, como citocinas, enzimas(entre elas a COX, que produz eicosanóides) e outros elementos.

Outro ponto de ação dos glucorticóides é a acetilação de histonas que envolvem o material genetico. A acetilação dessas proteínas gera um desenrolamento da molécula de DNA, permitindo a transcrição. Os glucorticóides atuam estimulando a desacetilação de regiões específicas, impedindo assim, que essas regiões se desenrolem e sejam transcritas.

Além de inibir a transcrição da COX, os corticóides também atuam impedindo a tradução do RNAm da COX. Isso ocorre porque esses medicamentos encurtam a cauda poli-A desse RNAm, reduzindo a sua vida útil no citoplasma.

Por Daniela Frank de Albuquerque

Bibliografia:
Wilson and Gisvold's textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry- eleventh edition- Block, John H.; Beale, John M.- chapter 23 pages 803 to 806
Anti-inflammatory actions of glucocorticoids:molecular mechanisms, Peter J. Barnes - Department of Thoracic Medicine, National Heart and Lung Institute, Imperial College, Dovehouse St,  London
http://hopes.stanford.edu/n3611/drugs-suplemments-treatments/disease-mechanisms-and-drugs-target-them/inflammation/glucocorticoids.com
Newton, et al. "Repression of Cyclooxygenase-2 and Prostaglandin E2 Release by Dexamethasone Occurs by Transcriptional and Post-transcriptional Mechanisms Inolving Loss of Polyadenylated mRNA." Journal of Biological Chemistry. 1998; 273(48): 32312-32321.






quinta-feira, 9 de junho de 2011

Ação anti-inflamatória dos glicocorticóides I


Como foi sitado no post introdutório sobre glucocorticóides, uma das características mais fantásticas e úteis desses compostos é a sua capacidade de reprimir respostas inflamatórias e alérgicas de forma geral. Mas como, bioquimicamente falando, isso é feito?
Para responder a essa pergunta vamos explicar, primeiro, o que caracteriza uma resposta inflamatória.Uma resposta inflamatória caracteriza-se pelo conjunto de ações do organismo quando este visa responder imunologicamente a um agente externo. Essa resposta inclui uma série de mecanismos, dentre eles a ação de células fagocitárias profissionais(como os macrófagos, que fagocitam o agente invasor e apresentam suas proteinnas a outras células do sistema imune -principalmente linfócitos -ativando-as), a interação com receptores do complemento e liberação de citocinas(como as interleucinas, TNF-alfa, interferon gama, histamina, …), que “alertam”  o organismo para a presença de agentes invasores, entre outros.
Poupando um pouco a parte de imunologia, um dos principais mediadores dessa resposta inflamatória, ajudando a mantê-la e dispersá-la pelo organismo são compostos lipídicos do grupo dos eicosanóides, sobretudo as prostaglandinas(PG), os leucotrienos(LKT) e as tromboxinas(TX).
O nome eicosanóides vem do prefixo grego “eiko”que significa vinte, isto é, os eicosanóides são derivados de ácidos graxos com 20 carbonos. Esses compostos são todos sintetizados a partir do ácido aracdônico, um ômega seis presente na membrana plasmática e liberado por ação da enzima fosfolipase A2, quando o tecido é danificado, exposto a toxinas ou a estímulo hormonal.
O ácido aracdônico é então oxigenado por duas vias preferenciais: a via da ciclooxigenase e a via da lipoxigenase.
Na via da ciclooxigenase há uma adição de duas moléculas de oxigênio ao ácido aracdônico, seguido por rearranjos da molécula enzimaticamente controlados produzindo um grupo de eicosanoides oxigenados com múltiplas funções (PGD2, PGE1, PGE2, entre outros). A primeira enzima nesse processo é  a PGH sintase ( ou COX), que atua catalisando a adição do oxigênio(para formar a PGG2- um endoperóxido bicíclico) e a posterior redução do hidroperóxido do carbono 15 da PGG2, transformando-a em PGH2- um álcool.Essa prostaglandina H2, por sua vez, serve de substrato para enzimas específicas que atuam produzindo TXA2(tromboxina A2),  PGI2(prostaglandina I2), entre outros.
A via da lipoxigenase produz um a gama de peróxidos lipídicos não cíclicos( ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos, HPETEs) e álcools derivados destes(ácidos hidroxieicosatetraenóicos HETEs), que são posteriormente convertidos em vários leucotrienos. Apesar da ação específica de cada um desses compostos não ser plenamente conhecida, acredita-se que estejam relacionados a recrutação de células para o local de inflamação.Além disso,  sabe-se que os leucotrienos, derivados desse processo, são broncoconstrictores de longa ação. Muitos remédios para asma  e que reduzem reações alérgicas involvendo choque anafilático atuam inibindo a síntese de leucotrienos.
Os glucocorticóides e os anti-inflamatórios a base de ácido acetilsalicílico (aspirina) atuam de diferentes formas sobre essas vias, inibindo ou reprimindo o processo inflamatório. Explicaremos como isso ocorre em maiores detalhes nos próximos posts. Continuem acompanhando nosso blog...
Por Daniela Frank de Albuquerque

Bibliografia:
Wilson and Gisvold's textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry- Block, John H.; Beale, John M.- eleventh edition- chapter 24- pages 818 to 823.
Prostaglandins and Leukotrienes: Advances in eicosanoid biology
Colin D. Funk, et al




domingo, 5 de junho de 2011

Porque corticosteróides engordam?


Existem muitas doenças das quais o tratamento utiliza as propriedades antiinflamatórias, imunossupressoras e antianafilaxias (antialérgicas) dos glicocorticóides. Esses tratamentos utlizam fármacos que podem ser naturais, sintéticos ou possuir afinidade com receptores dos glicocorticódes naturais e não serem necessariamente serem à base deles. 

Devido à essa grande aplicabilidade e diversidade de fármacos muitas pessoas já tiveram contato com eles seja diretamente– fazendo uso – ou indiretamente – conhecendo alguém que faz ou já fez uso. Algo que todos ouvem falar é do efeito colateral desses medicamentos caracterizado pelo ganho de peso. Mas porque desse efeito colateral que assombra todos que tentam se manter no padrão de beleza social?
Cortisol
O corpo humano é regulado por processos metabólicos harmoniosos e a produção de cortisol e sua regulação é feita pelo eixo hipotálamo-hipófese-adrenal.  A utilização de medicamentos que contenham corticóides interfere nesse eixo regulador e consequentemente na produção de cortisol pelo organismo. O comprometimento desse controle está ligado ao tempo de tratamento e à concentração de corticóides nos medicamentos, por isso o uso desses fármacos é uma questão delicada que deve ser discutida com especialistas e muitas vezes feito apenas em última alternativa.

Pois bem, esse descontrole gera alterações metabólicas decorrentes da natureza da ação desses fármacos. Quando o descontrole se dá  principalmente na regulação de mineralocorticóides ocorrem edemas  (inchaços ) pelo acúmulo de líquido no espaço intersticial (entre as células) uma vez que esses hormônios controlam o equilíbrio eletrolítico retendo água e eletrólitos. Portanto o que se  observa é uma retenção de líquido e não um acúmulo de gordura propriamente dito . 

edema

Os medicamentos que engordam de fato são aqueles que geram alterações no metabolismo de glicocorticóides. Uma característica fundamental desses hormônios é a manutenção das taxas normais de glicose pela gluconeogênese degradando, para isso, principalmente proteínas. O cortisol inibe a síntese e induz a degradação proteica, por esses motivos níveis elevados de  glicocorticódes por um longo período de tempo acabam com as reservas proteicas do organismo. Quando uma pessoa faz uso de grandes quantidades dessas hormonas sua gluconeogênese é estimulada, seu índice glicêmico sobe e a concentração de insulina sanguínea também. A grande concentração de insulina estimula a lipogênese (produção de gordura), devido à propriedade da insulina de regular a enzima piruvato desidrogenase que controla a síntese de acetil-CoA e malonil-CoA, sendo o último substrato da síntese de gordura. Quanto mais insulina, mais malonil-CoA e consequentemente maior a produção e o armazenamento de gordura.  


Malonil-CoA

Momento relax

Após um post desses, só mesmo parando um pouquinho para relaxar... E qual a melhor forma de fazer isso? Assistindo vídeos de gente MUUUITO estressada, é claro.
Divirtam-se =)

Glucocorticóides e stress


Entende-se por stress como sendo o conjunto de mudanças metabólicas que permitem ao corpo adaptar-se a situações de perigo, fuga, ou  até mesmo a escassez de certos recursos, como a de falta de água ou perda de sangue. Os glicocorticóides têm relação direta com essa resposta do organismo quando submetido a fatores de stress. No entanto, o mecanismo de ação desses hormônios não é sempre o mesmo, havendo uma certa controvérsia quanto a seu exato papel na resposta ao stess.
Segundo essa perspectiva, os glucocorticóides podem ter ação permissiva, estimulante ou inibidora. Diz-se que a ação é permissiva quando taxas basais de glucocorticóides facilitam a ação da primeira linha de hormônios que respondem a fatores de stress, como as catecolaminas(epinefrina, noraepinefrina, entre outras).A ação é estimulante quando as taxas de glucocorticóides após exposição ao fator de stress levam a um aumento na ação desses mesmos hormônios de primeira linha. Já a ação inibitória caracteriza-se pelo fato de a taxa de glicocorticóides após exposição ao fator de stress inibir o mecanismo de stress, ajudando na recuperação da homeostase do organismo após o evento estressante.
Em termos metabólicos gerais, o stress gera um aumento rápido nos níveis de glucose sanguínea, por meio da mobilização de reservas de glicogênio e do crecimento da resistência à insulina, disponibilizando, assim, mais glucose para a musculatura esquelética e sistema nervoso. Os glicocorticóides atuam aumentando o apetite, estimulando a gluconeogênese e posteriormente a glucogenólise, reduzindo a captação de glucose por tecidos e aumentando a metabolização de lipídeos e aminoácidos como fontes de energia. Os glicocorticóides atuam, portanto, paralelamente a epinefrina e ao glucagon, permitindo a ampliando seus efeitos no mecanismo do stress.

Outro exemplo já bem conhecido da atuação dos glucocorticóides é mecanismo de resposta do sistema cardiovascular ao stress. Uma rápida resposta cardíaca é essencial na sobrevivência a situações de stress. Em presença de catecolaminas, há um aumento da frequência cardíaca, da pressão arterial, bem como um direcionamento de sangue para a musculatura esquelética.Os glucorticóides tem atuação permissiva nesse sistema. Acredita-se que concentracões basais de glucocorticóides sejam essenciais para induzir a ação da enzima fenilalanina-N-metiltransferase, agente limitante na síntese de epinefrina. Além disso, os glucocorticóides impedem a retirada das catecolaminas de junções neuromusculares, prolongando o seu efeito. Esses hormônios também aumentam a afinidade de receptores beta-adrenérgicos de células da musculatura lisa das artérias, aumentando a sensibilidade dos vasos às catecolaminas.
Já em situações de hemorragia, o efeito é oposto, isto é, inibitório. A ação do organismo quando submetido a um stress hemorrágico é reduzir a eliminação de água e a perda de sangue, por meio da secreção de renina e vasopressina. Os glucocorticoides atuam impedindo a liberação de vasopressina e aumentando secreção e eficácia do hormônio natriurético atrial, o que aumenta a excreção de água e reduz a vasoconstricção.
Dá para perceber que os glucorticóides tem grande relevância no entendimento da regulação do stress, uma vez que não só ajudam como também amplificam a resposta do organismo ao stress e participam  ainda do retorno do corpo a sua condição normal após o evento estressante. 

Por Daniela Frank de Albuquerque
Bibliografia:
How do glucocorticoids influence stress responses?Integrating permissive, suppressive, stimulatory and preparatory actions  by Robert M. Sapolsky, L. Michael Romero and Allan U. Munck
Department of Biological Sciences (R.M.S), Stanford University, Stanford, California 94305;
Department of Biology (L.M.R), Tufts University, Medford, Massachusetts 02155;
Department of Physiology (A.U.M) , Dartmouth Medical School, Lebanon, New Hampshire 03756