No último post, explicamos o que é uma reação inflamatória, as principais ações do sistema imune nesse processo e a síntese de intermediários relacionados ao desencadeamento de inflamações, os eicosanóides. Agora partimos para a explicação de como os glucorticóides ou fármacos com propriedades químicas que mimetizam glucorticóides atuam nessa resposta inflamatória.
Primeiramente cabe lembrar que os glucocorticóides são amplamente impregados no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, como a asma, a artrite reumatóide e doenças autoimunes em geral (como lúpus e retocolite). Todas essas doenças estão diretamente associadas a uma alta expressão de genes que decodificam agentes inflamatórios. Sendo assim, a primeira ação desses medicamentos está relacionada, justamente, a uma mudança na expressividade gênica.
Essa mudança pode ocorrer de forma direta ou indireta. Os glucorticóides se ligam a receptores presentes na membrana plasmática de células alvo (GR-glucocorticoids receptors) e esses então se translocam para o núcleo e se ligam a GREs (glucocorticoid response elements), que por sua vez aumentam a transcrição de genes relacionados a elementos anti-inflamatórios, como as interleucinas 1 e 10, a lipocortina 1( que retarda a ativação da fosfolipase A2, responsável pela liberação de ácido aracdônico, o precurssor de eicosanóides), entre outros.
O efeito indireto está relacionado a uma redução da transcrição de genes relacionados a múltiplos elementos que causam inflamação. Receptores de glucocorticóides ativos interagem com regiões promotoras (fator-kB e activador protein 1) que regulam a expressão de genes responsáveis por produzir uma resposta inflamatória, inibindo esses promotores. Assim sendo, há um supressão da transcrição de elementos inflamatórios, como citocinas, enzimas(entre elas a COX, que produz eicosanóides) e outros elementos.
Outro ponto de ação dos glucorticóides é a acetilação de histonas que envolvem o material genetico. A acetilação dessas proteínas gera um desenrolamento da molécula de DNA, permitindo a transcrição. Os glucorticóides atuam estimulando a desacetilação de regiões específicas, impedindo assim, que essas regiões se desenrolem e sejam transcritas.
Além de inibir a transcrição da COX, os corticóides também atuam impedindo a tradução do RNAm da COX. Isso ocorre porque esses medicamentos encurtam a cauda poli-A desse RNAm, reduzindo a sua vida útil no citoplasma.
Por Daniela Frank de Albuquerque
Bibliografia:
Wilson and Gisvold's textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry- eleventh edition- Block, John H.; Beale, John M.- chapter 23 pages 803 to 806
Anti-inflammatory actions of glucocorticoids:molecular mechanisms, Peter J. Barnes - Department of Thoracic Medicine, National Heart and Lung Institute, Imperial College, Dovehouse St, London
http://hopes.stanford.edu/n3611/drugs-suplemments-treatments/disease-mechanisms-and-drugs-target-them/inflammation/glucocorticoids.com
Newton, et al. "Repression of Cyclooxygenase-2 and Prostaglandin E2 Release by Dexamethasone Occurs by Transcriptional and Post-transcriptional Mechanisms Inolving Loss of Polyadenylated mRNA." Journal of Biological Chemistry. 1998; 273(48): 32312-32321.
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