Como comentado no último post, a produção de pregnenolona a partir do colesterol pela desmolase é o primeiro passo na síntese de corticóides. Subsequentemente à ação da desmolase, a pregnenolona migra para o citosol, onde seu precessamento depende do tipo de célula ou tecido em que está sendo produzida.
O córtex adrenal, principal responsável pela produção dos três tipos majoritários de hormônios esteróides – glicocorticóides, mirenalocorticóides e andrógenos - é composto por três principais regiões teciduais: a zona glomerulosa, a zona fasciculada e a zona reticular. Embora a rota para a síntese de pregnenolona seja a mesma nas distintas regiões do córtex, as zonas são histologica e enzimaticamente diferentes, com o produto esteróide dependente das enzimas presentes nas células de cada região. Muitas das enzimas da síntese adrenal de hormônios esteróides são classificadas como pertencentes ao grupo das enzimas citocromo P450. Cada enzima desse grupo possui um nome padronizado, com a abreviação CYP. A colesterol-desmolase, por exemplo, é identificada como CYP11A1.
Para o colesterol ser converitido em pregnenolona no córtex adrenal, ele precisa ser tansportado para a mitocôndria onde reside o CYP11A1. Esse transporte é mediado pela proteína regulatória aguda esteroideogênica (StAR). Esse processo de transporte é o passo limitante da esteroideogênese.
A imagem abaixo resume de forma detalhada as cadeias de reações que envolvem a formação dos hormônios esteróides, evidenciando a estrutura química dos intermediários de cada cadeia, além da localização das enzimas que fazem parte de cada reação.
A conversão da pregnenolona para progesterona requer a dupla atividade enzimática da enzima HSD3B2, também chamada de 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo 1: a 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase e a Δ4,5-isomerase. A zona glomerulosa carece da enzima P450c17 que converte a pregnenolona e a progesterona em seus derivados hidroxilados. Assim, os caminhos para os glicocorticóides (deoxicortisol e cortisol) e os andrógenos [dihidroepiandrosternona (DHEA) e androstenediona] são bloqueados nessas células. As células da zona glomerulosa são as únicas no córtex adrenal que contém a enzima responsável pela conversão de corticosterona em aldosterona, o principal e mais eficiente mineralocorticóide. Essa enzima é a P450c18 (ou 18-α-hidroxilase ou ainda CYP11B2), também chamada de aldosterona sintase.
Células da zona fasciculada e da zona reticular carecem da aldosterona sintase, não podendo assim converter a corticosterona, também produzida nessas células, para a aldosterona. Dessa forma, esses tecidos só produzem o mais fraco mineralocorticóide. Entretanto, ambas as zonas contém a enzima mitocondrial P450c17 ausente na região glomerulosa, e assim produzem o principal glicocorticóide, o cortisol. Uma informação importante se refere à dupla função da P450c17, que também catalisa a produção de andrógenos, a dihidrioepiandosterona e a androstenediona. Assim, as células fasciculares e reticulares podem produzir corticóides e andrógenos adrenais, mas não a aldosterona. (Vale dizer que a primeira ação da enzima P450c17 é de 17α-hidroxilase, que converte pregnenolona em 17-hidroxi-pregnenolona, e a segunda é de 17,20-liase, que converte 17-hidroxi-pregnenolona em DHEA)
Como dito anteriormente, a 450ssc é uma enzima mitocondrial, possuindo atividade apenas nessa organela. O seu produto, a pregnenolona, migra para o citosol, onde é transformada em andrógenos ou em 11-deoxicortisol e 11-deoxicorticosterona (veja a figura) por enzimas do retículo endoplasmático. Estes dois últimos compostos então retornam para a mitocôndria, onde as enzimas estão localizadas para conversões tecido-específicas para glicocorticóides ou mineralocorticóides, respectivamente.
Por Plínio Rodrigo Máximo Macêdo
com contribuições de Daniela Frank de Albuquerque
Bibliografia
Antagonistas do hormônio liberador da corticotrofina: atualização e perspectivas; Alejandro R. Ayala
Hormônios Esteróides: Profa. Dra. Nereide Magalhães
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